Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена

Канд. мед. наук В.И.Васильев, канд. мед. наук М. В. Симонова (Институт ревматологии РАМН),
канд. мед. наук Т.Н.Сафонова (Институт глазных болезней РАМН)

Лечение синдрома Шегрена в Израиле Бесплатная заочная консультация врача-ревматолога

Болезнь Шегрена - системное заболевание неизвестной этиологии, характерной чертой которого является хронический аутоиммунный процесс в секретирующих эпителиальных железах с обязательным поражением слюнных и слезных желез.

Наряду с болезнью Шегрена (первичный синдром Шегрена в зарубежной литературе) выделяют синдром Шегрена (вторичный синдром Шегрена - в зарубежной литературе), сопутствующий ревматоидному артриту, диффузным болезням соединительной ткани гепатобилиарным (хронический активный гепатит, билиарный цирроз печени) и другим аутоиммунным заболеваниям.

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация секретирующих эпителиальных желез является основным морфологическим признаком болезни Шегрена. Распространение лимфоидной инфильтрации на другие органы и ткани (мышцы, легкие, почки и т.д.) приводит к развитию системных проявлений заболевания различной степени тяжести и нередкой трансформации в злокачественные лимфопролиферативные заболевания.

Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования позволили установить, что распространенность заболевания в общей популяции составляет 0,1-0,77% в целом и 2,7-4,8% у людей старше 50 лет.

Распространенность болезни Шегрена (эпидемиологические исследования)

Частота синдрома Шегрена при различных аутоиммунных заболеваниях (%).

ССД - системная склеродермия; СКВ - системная красная волчанка; ПМ - полимиозит.

Частота развития синдром Шегрена при различных аутоиммунных заболеваниях колеблется в пределах 5-40% при диффузных болезнях соединительной ткани; 15-30% - при хронических аутоиммунных артритах и тиреоидитах; 50- 100% - при аутоиммунных гепатобилиарных заболеваниях. Среди ревматологических больных с клиническими признаками поражения секретирующих эпителиальных желез чаще всего встречаются ревматоидный артрит в сочетании с синдромом и болезнью Шегрена.

Частота болезни и синдрома Шегрена у больных с клиническими признаками поражения слюнных и слезных желез
(по материалам ревматологических клиник,%).

РА - ревматоидный артрит; СЗСТ - смешанное заболевание соединительной ткани; СКВ - системная красная волчанка; ССД - системная склеродермия; ПМ - полимиозит; ХАГ -- хронический активный гепатит; ПБЦ - первичный билиарный цирроз печени.

Существенные различия в частоте встречаемости болезни и синдрома Шегрена у больных, наблюдаемых в клиниках, а также при эпидемиологических исследованиях связаны с тем, что при выявлении этих заболеваний используются различные диагностические критерии. Поэтому целесообразно более подробно остановиться на критериях диагноза болезни и синдрома Шегрена , применяемых в различных странах, и сравнить их с критериями, используемыми в диагностике и дифференциальной диагностике болезни и синдрома Шегрена в Институте ревматологии РАМН. Последние разработаны на основании обследования более чем 10 000 больных, направленных в клинику с различными диагнозами поражений слюнных и слезных желез; синдром и болезнь Шегрена диагностированы у 3000 больных в течение 25 лет.

Когда этиология заболевания остается неизвестной, предварительные диагностические критерии представляют собой «согласие мнений» и должны рассматриваться скорее как «легенда», чем научный факт. При этом сторонники любых диагностических критериев будут находиться под влиянием работающих совместно с ними специалистов: ревматолога, стоматолога, офтальмолога, морфолога и иммунолога. Тем не менее диагностические критерии необходимы как практическим врачам, чтобы, выявляя рациональный комплекс симптомов заболевания, оценивать прогноз и назначать адекватную терапию, так и исследователям, чтобы правильно определять группу больных, у которых проводится изучение этиологии и патогенеза данного заболевания.

В связи с этим ключевым вопросом является применение терминов болезнь и синдром Шегрена : они должны либо применяться к ограниченной группе больных с аутоиммунной основой данной экзокринопатии, либо - к более значительной группе больных, у которых имеется сходный симптомокомплекс (сухость рта и глаз) различного генеза.

История вопроса.

J.Mikulicz  в 1888 г. описал больного со значительным увеличением слезных и всех групп слюнных (околоушных, подчелюстных, небных) желез без четких признаков снижения их функции. Несмотря на то что Микулич в 1892 г. подробно остановился на клинических и патологических аспектах своего наблюдения, показав доброкачественность лимфоидной инфильтрации желез и четкие отличия от увеличения слюнных и слезных желез, возникающих при туберкулезе, лейкемии или злокачественных лимфомах, более половины столетия термин «синдром Микулича» использовали, чтобы описать различные патогенетические состояния, включая туберкулез, саркоидоз, лимфомы и т.д.

В 1933 г. H.Sjogren  описал офтальмологические проявления у 19 больных, связанные с отсутствием слезовыделения, у 13 из них имелся хронический полиартрит. Он ввел термин «сухой кератоконъюнктивит», для того чтобы отделить это состояние от ксерофтальмии (недостаточность витамина А).

История описания отдельных клинических признаков болезни и синдрома Шегрена и их взаимосвязей приведена ниже.

1. 1882, Leber ввел термин «нитчатый кератит».
2. 1888, J.Mikulicz описал увеличение слюнных и слезных желез вследствие доброкачественной лимфоплазмоцитарной инфильтрации.
3. 1888, W.B.Hadden ввел термин «ксеростомия».
4. 1889, E.Fischer отметил связь кератита с артритом.
5. 1919, A.Fuchs указал на связь сухости рта (ксеростомия) с увеличением околоушных слюнных желез.
6. 1924, L.Schftninger установил связь нитчатого кератита с гипофункцией слезных желез вследствие их лимфоидной инфильтрации.
7. 1925, H.Gougerot указал на тесную взаимосвязь между сухостью рта и глаз и сухостью носа, глотки, гортани, влагалища, часто с гипофункцией щитовидной железы и яичников.
8. 1927, MHouwer установил четкую взаимосвязь нитчатого кератита с хроническим артритом.
9. 1930, W.S.Duke-Elder ввел термин «сухой кератит».
10. 10. 1933, H.Sjogren ввел термин «сухой кератоконъюнктивит».

Термин «синдром Шегрена», однако, не использовался широко до 1953 г. В это время W.S.Morgan и B.Castleman  установили, что гистологические различия между синдромом Шегрена и описанным ранее синдромом Микулича отсутствуют. Анализируя результаты обследования более чем 10 000 больных, направленных в Институт ревматологии с различными поражениями слюнных и слезных желез, можно согласиться с авторами этой статьи о нецелесообразности использования термина «синдром Микулича». Однако, по нашему мнению, болезнь Микулича остается самостоятельной нозологической единицей со своеобразными клиническими и гистологическими проявлениями без признаков аутоиммунного поражения секретирующих эпителиальных желез. В отличие от болезни Шегрена болезнь Микулича является редкостью (всего 8 больных в нашей клинике за 25 лет), не имеет четких признаков аутоиммунного заболевания (отсутствуют какие-либо аутоантитела в крови). Сиалографическое исследование при болезни Микулича выявляет интерстициальный сиалоаденит в отличие от паренхиматозного сиаладенита при болезни Шегрена, поэтому более обосновано рассматривать болезнь Микулича как самостоятельное заболевание неизвестной этиологии.

В 1965 г. KJ.Bloch и соавт.  предложили диагностировать синдром Шегрена по наличию по крайней мере 2 из 3 признаков: сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия и ревматоидный артрит (или диффузные болезни соединительной ткани). Эти авторы впервые обратили внимание на группу больных, имевших признаки поражения секретирующих эпителиальных желез и различные аутоиммунные нарушения без четких критериев какого-либо известного в тот период аутоиммунного заболевания. В течение последующих лет стало очевидным, что необходимо отделить болезнь Шегрена (первичный синдром Шегрена ) от синдрома Шегрена (вторичный синдром Шегрена ). Болезнь Шегрена характеризуется своеобразными системными проявлениями, генетической предрасположенностью и спектром различных аутоантител (1, 2, 4, 29, 40), а также значительной частотой развития злокачественной лимфопролиферации. Ниже мы приводим историю изменений в терминологии, связанную с болезнью и синдромом Шегрена .

1. 1914, H.Thursfield. Болезнь Микулича.
2. 1926, H.Gougerot. Синдром офтальмориностоматоксероза.
3. 1927, A.J.Schaffer, A.W.Jacobsen. Синдром и болезнь Микулича.
4. 1933-1936, Mikulicz-Sjogren-синдром.
5. 1933-1936, Gougerot-Houwez-Sjogren-синдром.
6. 1936, S. von Grosz. Синдром Шегрена.
7. 1940, H.Sjogren. Атрофическая дакриосиалоаденопатия.
8. 1965, K.J.Bloch и соавт. Сухой синдром. Синдром Шегрена.
9.  1979, V.Strand, N.Talal. Аутоиммунная экзокринопатия. Синдрсм Шегрена.
10.  1979, H.M.Moutsopoulos и соавт. Первичный сухой синдром. Вторичный сухой синдром.
11.  1980, В.И.Васильев; V.Nasonova, V.Vasiljev. Болезнь Шегрена. Синдром Шегрена.
12.  1981, R.Monthorpe и соавт. Первичный синдром Шегрена. Вторичный синдром Шегрена.

Диагностика офтальмологических проявлений синдрома и болезни Шегрена.

Постоянным клиническим признаком поражения слезных желез при болезни Шегрена является сухой кератоконъюнктивит (СКК), обусловленный снижением выработки слезной жидкости. Степень выраженности сухого кератоконъюнктивита находится в прямой зависимости от интенсивности поражения слезных желез и нарушения их функций.

В 1900 г. G.Koster предложил полоски фильтровальной бумажки для изучения секреции слезных желез. В 1903 г. O.Schirmer стандартизировал метод измерения секреции слезных желез с помощью полосок плотной фильтровальной бумаги (ширина 5 мм и длина 35 мм), закладывающихся с двух сторон в область конъюнктивального мешка. Он считал нормальным увлажнение полосок, достигающее > 15 мм в течение 5 мин (тест Ширмера-I), а также модифицировал метод, используя для стимуляции базальной секреции слезных желез вдыхание нашатырного спирта (стимулированный тест Ширмера-Н). Ширмер считал обязательным использование стимулированного теста у пациентов с увлажнением полосок, не достигающим 15 мм при использовании первого варианта теста.

В дальнейшем многие исследователи делали попытки модифицировать тест Ширмера; наиболее удачная модификация предложена Ю.В.Юдиной (1975): взвешивание полосок до смачивания, через 5 мин после смачивания и через 5 мин после стимуляции нашатырным спиртом, что позволяет более точно определить количество основной, базальной и общей секреции слезных желез. Эта методика, однако, трудоемка, поэтому в диагностических целях она не получила широкого применения, но может быть использована в научных целях.

В настоящее время тест Ширмера (I или II) используется во всех предлагаемых критериях (стандартизированные коммерческие полоски шириной 4 мм, длиной 50 мм).

В 1930 г. H.Sjogren, экспериментируя с различными окрашивающими материалами, пришел к выводу о том, что бенгальский розовый и флюоресцеин являются лучшими красящими веществами для диагностики сухого кератоконъюнктивита. Использование 1% раствора бенгальского розового и флюоресцеина с последующей биомикроскопией позволяет оценить степень дистрофии эпителия конъюнктивы и роговицы.

В дальнейшем, в 1949 г. S.Holm  и в 1969 г. О.Р. van Bijsterveld, разработали полуколичественные методы оценки окрашивания эпителия конъюнктивы и роговицы, использующиеся для диагностики СКК практически во всех критериях. Как правило, существует четкая корреляция между степенью снижения лакримации и тяжестью дистрофических изменений, обнаруживаемых при окраске бенгальским розовым и флюоресцеином.

В копенгагенских критериях для диагностики сухого кератоконъюнктивита также используется хорошо зарекомендовавший себя метод определения стабильности прекорнеального слоя (по скорости образования «сухих пятен» на поверхности роговицы).

Дополнительные тесты для диагностики сухого кератоконъюнктивита, разработанные в два последних десятилетия, включают анализ состава слезной жидкости (мукосахариды, концентрация лактоферрина, лизоцима, преальбумина, альбумина, иммуноглобулинов, цитокинов) и морфологические исследования (импрессионно-цитологические отпечатки конъюнктивы, хирургическая биопсия конъюнктивы, слезных желез и добавочных слезных желез), широко используемые в диагностике и дифференциальной диагностике сухого кератоконъюнктивита при болезни и синдроме Шегрена , но пока не включенные в какие-либо диагностические критерии.

Таким образом, наличие сухого кератоконъюнктивита является обязательным критерием при постановке диагноза болезни Шегрена. Клиническими проявлениями сухого кератоконъюнктивита могут быть сухой хронический конъюнктивит, блефароконъюнктивит, эпителиальная дистрофия роговицы 3 (разделяемая на 3 степени выраженности), нитчатый или буллезно-нитчатый кератит, ксероз роговой оболочки.

Клинико-морфологические исследования глаза включают функциональное исследование слезной железы (тест Ширмера I или II), определение стабильности прекорнеального слоя (по скорости образования «сухих пятен» на поверхности роговицы), прижизненное окрашивание эпителия роговицы и конъюнктивы бенгальским розовым и флюоресцеином.

Проведение этих методик обследования возможно в поликлинических условиях и позволяет с большой долей вероятности поставить диагноз сухого кератоконъюнктивита при болезни и синдроме Шегрена. Дополнительными диагностическими методами являются проведение импрессионно-цитологического исследования и исследование состава слезной жидкости. При помощи этих методик удается провести дифференциальную диагностику между сухим кератоконъюнктивитом при болезни и синдроме Шегрена и сухим кератоконъюнктивитом при других состояниях.

Диагностика стоматологических проявлений синдрома и болезни Шегрена.

Поражение слюнных желез является постоянным признаком болезни Шегрена. Не останавливаясь на общих методах обследования при заболеваниях слюнных желез, которые хорошо освещены в литературе, обсудим специальные методы исследования, результаты которых используются в критериях диагностики болезни и синдрома Шегрена .

В настоящее время наиболее простым, общепринятым исследованием секреторной функции слюнных желез является сиалометрия. Большинство авторов используют метод раздельного получения секрета больших слюнных желез, применяя капсулы Лешли, Лешли-Ющенко-Красногорского, Лешли-Красногорского-Сазама или специальные канюли. Применяется как стимулированная (5% аскорбиновая кислота, 1% раствор пилокарпина гидрохлорида, лимонный сок, спирт 40% этиловый), так и нестимулированная сиалометрия. Сбор слюны с помощью ватных тампонов или жевательной резинки в настоящее время практически не используется. В Институте ревматологии РАМН сиалометрия проводится с помощью капсулы Лешли-Красногорского в модификации Сазама. Слюна собирается в градуированные пробирки в течение 5 мин при периодическом стимулировании раствором аскорбиновой кислоты: нормой считается более 2,5 мл секрета, первая степень снижения секреции устанавливается в случае получения 2,5-2 мл, вторая степень - 2-0,6 мл, третья степень - 0,5-0 мл (учитывается воспалительный осадок в слюне). Визуально определяется, имеется ли (в виде «озерца») или нет (в том числе после стимуляции) секреция из поднижнечелюстных слюнных желез, а также подсчитывается количество функционирующих малых слюнных желез слизистой оболочки нижней губы на площади 2 см2 (норма 20). Хорошо освещены в отечественной и зарубежной литературе и другие, более сложные методы диагностики функционального состояния слюнных желез: радиосиалография, сцинтиграфия и радиометрическое исследование выделения слюны. Некоторые исследователи наряду с сиалометрией включают в диагностические критерии поражения слюнных желез при болезни Шегрена и синдроме Шегрена данные сцинтиграфии.

В 1925 г. T.Barsony  предложил метод рентгеноконтрастирования слюнных желез, который после множества модификаций стал широко использоваться для изучения функциональных и морфологических изменений больших слюнных желез. Сиалография с масляными контрастными веществами (йодлипол, липйодол, йодипин и др.), как показано многочисленными зарубежными и отечественными исследователями, является наиболее ценным методом диагностики поражения слюнных желез при болезни Шегрена и синдроме Шегрена. Выявленные с помощью сиалограмм нарушения равномерности заполнения паренхимы железы в виде точечных, круглых и кавернозных ателектазов, разрушение протоковой системы и изменения главного протока в больших слюнных железах имеют большое значение в диагностике заболевания, хотя и не являются абсолютно специфичными. Схематическое изображение сиалограмм околоушной слюнной железы при основных различных патологических состояниях приведено на рисунке.

Схематическое изображение сиалограмм околоушной железы.

а - хронический паренхиматозный паротит; б - хронический интерстициальный паротит; в - хронический сиалодохит.
Стадии: 1 - начальная; 2 - клинически выраженная; 3 - поздняя.

Особое внимание обращается на нечеткость заполнения протоков железы и контуры полостей - признак проницаемости ткани железы для йодлипола. Этот признак считается наиболее патогномоничным для сиалоаденита при болезни Шегрена, в меньшей степени - синдроме Шегрена в отличие от сиалоаденита, протекающего как самостоятельное заболевание. Паренхиматозный сиалоаденит с полостями диаметром > 1 мл является диагностическим признаком поражения слюнных желез при болезни и синдроме Шегрена. Сиалограмма позволяет определить стадии процесса, проводить динамическое наблюдение и контролировать эффективность терапии. Сиалография в Институте ревматологии РАМН проводится всем больным с поражением слюнных желез, так как данный метод показал себя наиболее информативным. Учитывая системность поражения слюнных желез при болезни и синдроме Шегрена, чаще в околоушную, реже подчелюстную слюнную железу вводится 1 мл подогретого до температуры тела йодолипола (лишь при значительном расширении протоков - сиалодохите - возможно введение большего количества контрастного вещества). Сиалограммы оцениваются по состоянию паренхимы - наличию в ней полостей различного размера, состоянию протоков железы малого калибра, внутрижелезистой части околоушного протока, а также по состоянию внежелезистой части протока (при этом необходимо учитывать наличие дополнительных долек железы).

В 1966 г. H.I.Caiman, S.Reifman, P.S.Cifarelli и соавт.  для подтверждения диагноза синдрома Шегрена впервые использовали биопсию малых слюнных желез нижней губы. В 1968 г. D.M.Chisholm и соавт.  обратили внимание на очаговые сиалоадениты в биоптатах малых слюнных желез у больных болезнью Шегрена и синдромом Шегрена и ввели полуколичественную оценку фокусов инфильтрации (фокус лимфоидной инфильтрации - не менее 50 лимфоретикулярных клеток в 4 мм2), так как лимфоидная инфильтрация меньшей интенсивности встречается и при отсутствии болезни и синдрома Шегрена. Многими исследователями было показано, что отдельные фокусы лимфоидной инфильтрации (1+ или 2+) в биоптатах слюнных желез у больных различными аутоиммунными заболеваниями могут встречаться при отсутствии клинических признаков синдрома Шегрена, а также выявляться у лиц без четких признаков аутоиммунного заболевания. Это привело к разработке полуколичественных методов оценки фокусов лимфоидной инфильтрации, предложенных различными исследователями: в 1974 г. T.M.Tarpley и соавт., J.S.Greenspan и соавт., T.E.Daniels и соавт.  настаивали на обязательном использовании биопсии малых слюнных желез для подтверждения ксеростомии при болезни и синдроме Шегрена. Использование биопсии малых слюнных желез как основного критерия для диагностики их поражения привело в конце 70-х годов к гипердиагностике синдрома Шегрена при ревматоидном артрите, диффузных болезнях соединительной ткани и других аутоиммунных заболеваниях, что послужило поводом к пересмотру тех критериев, в которых за основу был взят морфологический признак.

В начале 70-х годов мы, приступив к изучению различных аспектов синдрома Шегрена, взяли за основу критерии, предложенные в 1965 г. R.J.Bloch и соавт.:

1. сухой кератоконъюнктивит;
2. ксеростомия;
3. ревматоидный артрит или другие диффузные болезни соединительной ткани.

Такой критерий, как ксеростомия, предложенный данными авторами, требовал более четкой расшифровки, так как сухость рта наблюдается при различных состояниях и у здоровых лиц отмечаются значительные вариации в функции слюнных желез.

В отечественные критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена было введено понятие паренхиматозного сиалоаденита, который диагностировался с помощью сиалографии наряду с функциональным исследованием секреции околоушных слюнных желез методом стимулированной сиалометрии.

Изучение большого количества больных с поражением слюнных и слезных желез показало, что для диагностики болезни Шегрена и синдрома Шегрена целесообразно учитывать следующий симптомокомплекс клинико-лабораторных проявлений:

1. артралгии или значительно реже - артриты мелких суставов кистей;
2. рецидивирующий сиалоаденит или постепенное увеличение слюнных желез;
3. сухость слизистой оболочки полости рта (носоглотки) и быстрое развитие множественного, преимущественно пришеечного кариеса;
4. рецидивирующий хронический кератоконъюнктивит;
5. синдром Рейно, стойкое увеличение СОЭ (> 30 мм/ч);
6. гипергаммаглобулинемия (> 20 относительных%);
7. ревматоидный фактор (латекс-тест, титры > 1/80.

Хотя ни один из этих признаков не является строго специфичным для болезни и синдрома Шегрена, наличие четырех и более из указанных выше признаков позволяет в 80-90% случаев заподозрить и в дальнейшем подтвердить с помсщью специальных методов диагноз болезни и синдрома Шегрена.

Сопоставление сиалографических изменений и биоптатов слюнных желез при обследовании большого количества больных болезнью и синдромом Шегрена показало, что имеется корреляция паренхиматозного сиалоаденита с очагово-диффузными или диффузными инфильтратами. Перидуктальный инфильтрат считается очаговым при наличии не менее 50 лимфоидных клеток; очагово-диффузным -- если рядом с долькой, частично замещенной лимфоидной тканью, располагается относительно сохранная долька; диффузным - если рядом с долькой, почти полностью замещенной на инфильтрат, располагается долька, пораженная поствоспалительным склерозом или жировой тканью, т.е. при наличии более двух фокусов лимфоидной инфильтрации по шкале 1974 г. Ж.С.Гриншпана и др.

При невозможности проведения сиалографии диагноз болезни и синдрома Шегренадолжен подтверждаться обнаружением перидуктальной очагово-диффузной или диффузной инфильтрации в биоптатах малых слюнных желез нижней губы.

Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена.

В течение последних трех десятилетий было предложено несколько различных вариантов диагностических критериев:

1. Бостон, Сан-Франциско (Medicine 44:187, 1965; Sjogren's syndrome, ed. L.H.Smith, 1971; Oral Surg 39: 875, 1975; Sjogren's syndrome, ed. S.S.Kassan, 1987).
2. Копенгаген (Allegry 36:139.1981; Scand. J. Rheumatol, Suppl. 61:29, 1986).
3. Япония, Токио (Sjogren's disease Research Committee, Japan, 1977; Scand. J. Rheumatol, Suppl. 61:26, 1986).
4. Греция (Scand. J. Rheumatol., 61:22,1986).
5. Сан-Диего (Scand. J. Rheumatol., Suppl. 61:28-30, 1986; Arthr. Rheum., 29:577, 1986; Rheumatic disease clinic of North America, 20:2:391-407.1994).
6. Москва (ВДНХ СССР, 1988. Методические рекомендации МЗ СССР, 1989; IV International Symposium on Sjogren's syndrome, 86, 1993).
7. Европейские критерии (Arthr. Rheum., 36:340, 1993).

В основе всех предложенных диагностических критериев, за исключением критериев Европейской исследовательской группы, лежат признаки, предложенные в 1965 г. K.Bloch и соавт., в 1968 г. - T.E.Feltkamp и A.L.van Rossum, которые впервые ввели понятия «вероятного» и «определенного» синдрома Шегрена. В первой монографии, посвященной различным аспектам синдрома Шегрена, в 1971 г. M.A.Shearn утверждал, что «определенный» синдром Шегрена может быть диагностирован при наличии:

а) объективных признаков СКК;
б) характерных морфологических изменений в биоптатах слюнных и слезных желез,

а «вероятный» синдром Шегрена - при наличии двух из следующих трех проявлений:

1) рецидивирующее или хроническое, «идиопатическое» увеличение слюнных желез;
2) «необъяснимая» ксеростомия;
3) диффузные болезни соединительной ткани.

Проведенные после 70-х годов клинические, генетические, гистологические и иммунологические исследования у больных с признаками поражения секретирующих эпителиальных желез показали необходимость разработки самостоятельных критериев для болезни Шегрена (первичный синдром Шегрена) и синдром Шегрена (вторичный синдром Шегрена). В таблице даны наиболее часто использующиеся в настоящее время в разных странах критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена.

Наиболее часто используемые критерии болезни Шегрена и синдрома Шегрена

Далее представлены отечественные критерии, разработанные в Институте ревматологии и Институте глазных болезней РАМН, а также критерии Европейского эпидемиологического центра.

Критерии диагноза болезни Шегрена (Институт ревматологии РАМН)

I. Сухой конъюнктивит/кератоконъюнктивит:

• снижение слезовыделения, стимулированный тест Ширмера: < 10 мм/5 мин;
• окрашивание эпителия конъюнктивы/роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином, +1 и более.

II. Паренхиматозный паротит:

• обнаружение полостей > 1 мм при сиалографии или очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез (4 оцениваемые железки);
• снижение секреции слюны после стимуляции аскорбиновой кислотой < 2,5 мл/5 мин.

III. Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания:

• обнаружение ревматоидного фактора (латекс-тест; титр > 1:80) или
• обнаружение АНФ (титр > 1:160) или
• обнаружение Ro/La антиядерных антител.

Диагноз определенной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, II) и не менее одного признака из III критерия при исключении СКВ, системной склеродермии, полимиозита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз вероятной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии III критерия и следующих признаков:

1. неравномерность заполнения паренхимы в виде облачков и отсутствие контрастирования протоков IV, V порядка;
2. снижение слезовыделения при использовании стимулированного теста Ширмера от 20-10 мм/5 мин;
3. окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы I степени бенгальским розовым или флюоресцеином;
4. незначительное увеличение слюнных желез или рецидивирующий паротит.

Критерии диагноза болезни Шегрена Европейского эпидемиологического центра

• I. Первичный синдром Шегрена (если присутствуют по крайней мере 4 признака):
  • офтальмологические симптомы (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
    • а) ежедневное, устойчивое ощущение сухости глаз в течение 3 мес;
    • б) рецидивирующее ощущение «песка» или «соринки» в глазах;
    • в) использование заменителей слез более чем 3 раза в день.
  • стоматологические симптомы (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
    • а) ежедневное ощущение сухости рта в течение хотя бы 3 мес;
    • б) рецидивирующее ощущение припухлости слюнных желез у взрослых;
    • в) употребление жидкостей для смачивания сухой пищи.
  • объективные признаки сухости глаз (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
    • а) положительный тест Ширмера-1;
    • б) положительный тест с окраской бенгальским розовым;
    • в) один или большее число фокусов лимфоидной инфильтрации при биопсии слезной железы.
  • объективные признаки поражения слюнных желез (полученные в результате применения по крайней мере одного из следующих методов):
    • а) сцинтиграфия слюнных желез;
    • б) сиалография околоушных желез;
    • в) нестимулированная общая сиалометрия < 1,5 мл за 5 мин).
  • лабораторные нарушения (при наличии по крайней мере одного из следующих признаков):
    • а) обнаружение анти-SS-A- или анти-SS-В-антител;
    • б) обнаружение АНФ;
    • в) обнаружение IgM-ревматоидного фактора.

Эти критерии демонстрируют спектр мнений авторов, отдающих предпочтение либо преимущественно гистологической диагностике поражений слюнных желез (Сан-Франциско, Сан-Диего, Греция) и обязательному обнаружению серологических признаков аутоиммунного заболевания (Сан-Диего, Москва), либо основывающихся главным образом на результатах клинических, сцинтиграфических и сиалографических исследований (Копенгаген, Бостон, Япония, Москва, Европейские критерии) и не учитывающих признаки аутоиммунного поражения (Копенгаген, Греция, Япония, Европейские критерии). На нескольких международных симпозиумах, посвященных синдрому Шегрена, согласия в отношении единого набора диагностических критериев достигнуто не было (Дания, 1986 г.; США, 1988 г.; Япония, 1993 г.; Нидерланды, 1995 г.).

Рассмотрим основные различия отечественных и наиболее часто используемых зарубежных диагностических критериев болезни и синдрома Шегрена. Как видно из вышесказанного, признаки СКК диагностируются практически одинаково всеми исследователями. В основном используется нестимулированный тест Ширмера-1 с колебаниями увлажнения полосок фильтровальной бумаги от 5-10 мм за 5 мин. Следует отметить, что в 1903 г. Ширмер считал обязательным использование стимуляции слезных желез в тех случаях, когда нестимулированная лакримация составляет менее 15 мл. Поэтому в копенгагенских и американских (Сан-Франциско) критериях дополнительно используется тест, фиксирующий время образования «сухих пятен», что позволяет уменьшить количество диагностических ошибок при использовании нестимулированного теста Ширмера.

Исследования Ю.В.Юдиной  показали, что стимулированный тест Ширмера с определением основной, рефлекторной и общей секреции позволяет снизить частоту ошибок при диагностике сухого кератоконьюктивита, так как именно рефлекторная секреция наиболее четко характеризует поражение слезных желез при болезни и синдроме Шегрена.

По нашим наблюдениям, у половины направленных на консультацию в Институт ревматологии РАМН больных с диагнозом сухого кератоконьюктивита, установленным на основании нестимулированного теста Ширмера, после стимуляции подтвердить этот диагноз не удалось: рефлекторная секреция слезных желез оказалась нормальной. Анализ значимости различных методов для диагностики болезни и синдрома Шегрена показал более высокую специфичность стимулированного теста Ширмера-II, особенно в комбинации его с окрашиванием эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином.

Специфичность и чувствительность различных методов, используемых в диагностике болезни Шегрена (%)

В связи с этим два последних теста признаны обязательными для диагностики сухого кератоконьюктивита в отечественных критериях. В европейских критериях диагностика сухого кератоконьюктивита основана на субъективных жалобах больных и использовании по крайней мере одного из объективных тестов. Чувствительность такого подхода к диагностике сухости глаз резко возрастает, однако специфичность значительно ниже по сравнению с диагностикой СКК в других критериях (Сан-Франциско, Копенгаген, Япония, Сан-Диего, Москва). Действительно, 90% больных, направленных с предположительным диагнозом СКК и осмотренных нами в Институте ревматологии, удовлетворяли европейским критериям (тест Ширмера-1 < 15 мм за 5 мин, жалобы на ощущение «инородного тела» в глазах в течение 3 мес), однако только у 50% из них удалось подтвердить наличие сухого кератоконьюктивита, характерного для болезни и синдрома Шегрена.

Диагностика поражения слюнных желез при болезни Шегрена и синдроме Шегрена в критериях (Сан-Франциско, Сан-Диего, Греция, Япония) основана на биопсии малых слюнных желез нижней губы. В 1975 г. Daniels и соавт. считали, что очаговые сиалоадениты являются специфичными для диагностики стоматологических поражений при болезни Шегрена и синдроме Шегрена, однако подчеркивали: очаговые сиалоадениты необходимо отличать от хронических неспецифических сиалоаденитов (рассеянные мононуклеарные инфильтраты, нейтрофильное воспаление в ответ на просачивание слизи в окружающие ткани у пожилых лиц, инфильтраты, содержащие амилоид и жир). Только в критериях Сан-Диего использован такой гистологический признак, как наличие более чем 2 фокусов очаговой инфильтрации в четырех оцениваемых дольках (в остальных критериях считается достаточным обнаружения 1 фокуса в 4 мм2 ткани слюнных желез, что заметно снижает специфичность этого признака в диагностике заболевания). Исследования М.В.Симоновой  показали, что с сиалографическими изменениями (полости > 1 мм на сиалограмме) коррелирует перидуктальная очагово-диффузная/диффузная инфильтрация слюнных желез, т.е. обнаружение более чем 2 фокусов в четырех оцениваемых дольках.

Если же для диагностики поражения слюнных желез используется всего лишь обнаружение 1 фокуса/4 мм2, чувствительность таких критериев достигает 99%, но специфичность очень низка (54%). При обнаружении очагово-диффузной или диффузной инфильтрации специфичность диагностики повышается до 95%. Только в японских критериях в качестве обязательных методов диагностики поражения слюнных желез при болезни Шегрена и синдроме Шегрена используются сиалография и биопсия, что значительно повышает специфичность обнаруживаемых изменений. Таким образом, ценность биопсии, а следовательно, точность диагноза болезни и синдрома Шегрена зависит от адекватности образца получаемой ткани и его оценки морфологом. Важно, чтобы биопсия была получена через клинически нормальную слизистую оболочку, так как местное воспаление может приводить к ложноположительным результатам исследования. Должны быть получены по крайней мере четыре слюнные железы, в которых подсчитывается среднее число фокусов инфильтрации. Частая ошибка - оценка одной дольки. Воспалительный неспецифический инфильтрат как результат закупорки протоков слюнных желез сгущенной слизью должен быть исключен из оценки биоптатов. Даже если каждый специалист, занимающийся синдромом Шегрена, будет согласен с тем, что биопсия малых слюнных желез является лучшим методом диагностики, его широкое использование маловероятно: многие ревматологи, офтальмологи, стоматологи будут колебаться из-за дискомфорта процедуры и потенциального риска осложнений (онемение губы или присоединение инфекции в месте биопсии). К сожалению, многие хирурги и хирурги-стоматологи не знакомы с правильной техникой проведения биопсии малых слюнных желез. Морфологи, не учитывая критерии адекватности образцов и унифицированные методы их оценки, не всегда могут дать правильное заключение. В итоге на практике оказывается, что у 1/3 больных с морфологически диагностированными болезнью и синдромом Шегрена эти диагнозы подтвердить другими методами исследования не удается.

Суммируя вышеизложенное, следует сказать, что биопсия малых слюнных желез может использоваться в практической медицинедля диагностики болезни и синдрома Шегрена в сочетании с сиалографическим исследованием.

Снижение секреции слюнных желез оценивается с помощью нестимулированной (копенгагенские и европейские критерии) и стимулированной (Сан-Диего, Москва) сиалометрии. Как показали наши исследования, даже результаты стимулированной сиалометрии обладают малой чувствительностью и специфичностью в диагностике; этот метод не может быть использован в качестве единственного критерия стоматологических проявлений болезни и синдрома Шегрена. Поэтому он не включен в критерии Сан-Франциско и японские критерии.

Исследовательские группы 26 центров из 12 стран разработали предварительные европейские критерии для диагностики болезни и синдрома Шегрена. Для этого использовался краткий опросник (он содержал 6 вопросов, 3 - в отношении сухости глаз и 3 - в отношении сухости слизистой оболочки рта). В результате проведения мультивариантного статистического анализа были идентифицированы наиболее важные для диагностики болезни и синдрома Шегрена клинические и лабораторные признаки. Европейские исследователи подчеркивают, что предложенные классификационные критерии являются предварительными. Показано, что только меньшая часть больных, у которых синдром Шегрена был диагностирован на основании европейских критериев, удовлетворяли критериям, разработанным в Сан-Франциско и Сан-Диего. В связи с этим можно полагать, что европейские критерии более подходят для эпидемиологических исследований, а критерии Сан-Диего являются малочувствительными и соответствуют развернутой стадии синдрома Шегрена.

Несколько аспектов европейских критериев требует комментариев. Так, в европейских критериях для диагностики стоматологических проявлений синдрома Шегрена считается достаточным наличия 1 фокуса лимфоидной инфильтрации слюнных желез, тогда как в критериях Сан-Франциско и Сан-Диего учитывается среднее число фокусов - 2 или более. Наши исследования показали, что при высокой чувствительности первого диагностического подхода его специфичность составляет не более 54%, что может приводить к значительной гипердиагностике синдрома Шегрена. Только 65% больных, отобранных с помощью европейских критериев, удовлетворяли стоматологическим критериям Сан-Франциско и Сан-Диего. Среди больных синдромом Шегрена, отобранных на основании европейских критериев, частота обнаружения Ro/Lа-антител методом ELISA составляла только 23,5%. У больных синдромом Шегрена, отобранных на основании критериев Сан-Диего, эти антитела обнаруживались в 90% случаев даже при использовании менее чувствительного метода контриммуноэлектрофореза. Независимые исследования (г. Иоаннина, Греция) методом контриммуноэлектрофореза 100 сывороток больных, у которых болезнь Шегрена была диагностирован с помощью московских критериев, показали, что Ro/La антиядерные антитела имелись в 99% проб.

Использование европейских критериев для последующих эпидемиологических исследований, скорее всего, приведет к включению в разряд синдрома Шегрена гетерогенной группы заболеваний, сопровождающихся сухостью рта и глаз (лимфома, рассеянный склероз, деменция и т.д.). В результате может искусственно завышаться истинная распространенность синдрома Шегрена и занижаться частота трансформации в лимфомы и развития демиелинизирующих нарушений. Различия в частоте развития болезни и синдрома Шегрена, демиелинизирующих нарушений и лимфом в литературе связываются именно с отсутствием общепризнанных критериев диагностики. Таким образом, существует реальная опасность того, что значительные различия используемых диагностических подходов приведут к сравнению «яблок» в одном медицинском центре с «апельсинами» - в другом. Так, например, при использовании копенгагенских критериев частота выявления синдрома Шегрена в европейских странах колебалась от 2,7 до 4,8%, в то время как при использовании критериев Сан-Диего частота синдрома Шегрена в Северной Америке не превышала 0,1%.

В наших исследованиях у 100% больных имеются признаки аутоиммунных заболеваний, а ксеростомия сохраняется, несмотря на длительный прием ГКС и цитотоксических иммунодепрессантов; у 1/3 больных наблюдается прогрессирование заболевания. Мы считаем, что при наличии только ксеростомии и изменений, выявляемых при морфологическом исследовании, диагностировать болезнь или синдром Шегрена не следует.

Итак, критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена остаются противоречивыми. С одной стороны, используется строгий набор критериев (Москва, Сан-Диего), который обязательно требует выявления признаков аутоиммунного процесса, связанного с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией слюнных и слезных желез; с другой стороны, несколько групп исследователей (Копенгаген, европейские) предлагают критерии, основанные преимущественно на клинической диагностике сухости глаз и рта; биопсия слюнных желез и обнаружение аутоантител не обязательны. Европейская исследовательская группа считает, что критерии Сан-Диего, а следовательно, и московские критерии идентифицируют только развернутую стадию заболевания и пропускают больных с ранними признаками болезни и синдрома Шегрена. Действительно, московские критерии позволяют диагностировать на ранних стадиях только «вероятную» болезнь Шегрена, так как в этот период отсутствуют сиалографические признаки, соответствующие отчетливому поражению слюнных желез при данном заболевании (полости на сиалограмме < 1 мм). Такие больные требуют динамического наблюдения или четкого морфологического подтверждения диагноза (очагово-диффузная или диффузная инфильтрация в биоптатах слюнных желез).

Мы считаем, что пока не будет установлен патогенез болезни Шегрена, необходимо использовать московские критерии или критерии, разработанные в Сан-Диего. Больных с отсутствием признаков аутоиммунного процесса мы предлагаем классифицировать как группу с «сухим синдромом», если имеется сочетание сухости рта и сухости глаз, а при изолированном существовании этих симптомов - соответственно как группу с «изолированной ксеростомией» и «изолированным сухим кератоконъюнктивитом» Больные с отсутствием признаков аутоиммунного поражения не должны лечиться ГКС и цитотоксическими иммунодепрессантами. Врачам в таких случаях следует использовать все методы диагностики для обнаружения других причин развития ксеростомии и ксерофтальмии.