Эволюция методов лечения системной красной волчанки

Профессор М. М. Иванова
(Институт ревматологии РАМН)

Лечение красной волчанки в Израиле Бесплатная заочная консультация врача-ревматолога

Несмотря на то, что прогноз системной красной волчанки (СКВ) в последние годы значительно улучшился, лечение этого заболевания остается весьма трудной задачей. Это обусловлено большой вариабельностью течения болезни, необходимостью подбирать адекватное активности болезни лечение в соответствии с органной патологией, разрабатывать так называемую поддерживающую терапию, чтобы избежать обострений и прогрессирования болезни. Представляет трудности и оценка отдаленных результатов. До сих пор обсуждается понятие «ремиссия» СКВ и тем более определение понятия такого состояния больных, когда на протяжении многих лет не возвращаются симптомы болезни даже без поддерживающей терапии. Больные ведут нормальный образ жизни, благополучно рожают и растят детей, работают, сохраняя профессиональную ориентацию, т.е. практически здоровы.

Выживаемость больных СКВ значительно изменилась в течение последних 4 десятилетий: в 1959 г. 5-летняя выживаемость составляла менее 50%, а к 90-м годам она достигла более 90%. К 2010 г. 20-летняя выживаемость больных СКВ составляет 70%. Основные причины улучшения прогноза больных СКВ - ранняя диагностика и разработка методов лечения с умелым применением ГКС, иммунодепрессантов, а также совершенствование терапевтических программ, включающих экстракорпоральные методы лечения, современные препараты, подавляющие отдельные симптомы болезни (гипотензивные, антитромботические, антибиотики и др.). Оптимальные методы терапии разрабатывались на протяжении многих лет. Уже в первые годы работы Института ревматологии под руководством В.А.Насоновой были разработаны адекватные методы лечения СКВ глюкокортикостероидами (ГКС), когда удалось значительно увеличить продолжительность жизни больных, ранее обреченных [Насонова В.А. и др., 1968]. В последующие годы программа лечения ГКС неуклонно совершенствовалась, однако глюкокортикостероиды по сей день составляют основу лечения СКВ.

Лекарственные формы ГКС совершенствовались на протяжении многих лет. Наиболее удобным при СКВ остается преднизолон, особенно 6-метилпреднизолон (урбазон, медрол, солюмедрол), минимально влияющий на водно-минеральный обмен. Введение фтора в молекулу преднизолона позволило создать новые ГКС (триамсинолон, дексаметазон, бетаметазон), которые используют при плохой переносимости преднизолона или его неэффективности в острой фазе СКВ. Однако для длительного применения они оказались малопригодными из-за быстрого развития ожирения, артериальной гипертонии (дексаметазон), миопатии (триамцинолон). Дозировки ГКС на протяжении многих лет подбирались эмпирически. В большинстве случаев при высокой активности СКВ адекватной оказывается суточная доза преднизолона, составляющая 1 мг/кг массы тела. При гломерулонефрите и острых церебральных нарушениях, гематологическом кризе суточная доза может быть и выше (до 80-100 мг). Практически всем больным ГКС назначаются внутрь, так как они быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пероральный прием является наиболее эффективным путем введения ГКС. Укрепилось мнение о том, что ГКС следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазе активности к поддерживающим (7,5-5 мг) и сохраняя эту дозу даже в период клинической ремиссии. Лишь в редких случаях ГКС приходится вводить внутримышечно, увеличивая при этом дозу в 3-4 раза по сравнению с пероральной.

Новую эру в лечении СКВ открыла пульс-терапия - внутривенное введение метилпреднизолона по 1000 мг в день в течение 3 дней. Метод оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных СКВ и успешно применяется в Институте ревматологии РАМН на протяжении последних 15 лет. Пульс-терапию проводят при активном люпус-нефрите, гематологическом кризе, острых нейропсихических расстройствах. Если в таких случаях диагноз СКВ не вызывает сомнений, не следует ждать, пока другая терапия окажется неэффективной. Поначалу показания к пульс-терапии были очень строгими. Так, например, считалось, что у больных с активным люпус-нефритом можно применять метилпреднизолон в сверхвысоких дозах лишь при наличии клеточной пролиферации в биоптате почки, подобной таковой при кризе отторжения.

По мере накопления опыта изменилась и методика проведения пульс-терапии. Классическая пульс-терапия (по 1 г внутривенно в течение 3 дней) не всегда бывает достаточной. При активном люпус-нефрите мы проводили повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном по 1000 мг (иногда 2000 мг) ежемесячно в течение 6-12 мес. Тактика ведения больных с активным люпус-нефритом очень сложна. Возможность быстрого снижения пероральной дозы преднизолона после пульс-терапии не подтвердилась в связи с ухудшением состояния у некоторых больных, прогрессированием почечного синдрома (в том числе быстрым снижением скорости клубочковой фильтрации).

Вскоре после освоения метода пульс-терапии и оценки ее первых результатов мы изменили тактику лечения после завершения внутривенного введения метилпреднизолона. В последующие 4 нед продолжается лечение ГКС в достаточно высокой дозе внутрь (40- 50 мг преднизолона в сутки). У части больных-при недостаточной эффективности трехдневной пульс-терапии мы вводили метилпреднизолон внутривенно по 250 мг/сут еще 2-3 нед, что значительно повышало эффективность применения сверхвысоких доз ГКС при люпус-нефрите.

Фармакокинетические исследования показали, что концентрация метилпреднизолона в плазме уже через 1 ч достигает максимума, а затем быстро снижается в течение 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживают только следовые количества метилпреднизолона, чего явно недостаточно для достижения стойкого эффекта. О пересмотре механизма действия сверхвысоких доз метилпреднизолона сообщают Е.Л.Насонов и соавт.

Пульс-терапия не только значительно снижает содержание активаторов воспаления, высвобождение вазоактивных веществ и их повреждающее действие на ткань почки, но и улучшает функцию почек за счет влияния на физиологические факторы (улучшение почечного кровотока, снижение общего периферического сосудистого сопротивления). Стимулируя почечный кровоток, метилпреднизолон в ударных дозах предотвращает сладж-феномен в капиллярах клубочков, характерный для активного люпус-нефрита. Наши наблюдения подтвердили, что внутривенное введение метилпреднизолона может несколько улучшить функциональную способность почек и при хронической почечной недостаточности, если имеются признаки активности нефрита, что можно объяснить уменьшением воспалительного процесса и активацией компенсаторных вазодилатационных механизмов.

Пульс-терапию метилпреднизолоном следует индивидуализировать, учитывая возраст, особенности висцеральной патологии: у больных старшего возраста при давней болезни, артериальной гипертонии, поражении миокарда целесообразно изменить дозировку препарата (250-500 мг/сут в течение 8-10 дней). Многолетнее наблюдение показало, что в день проведения пульс-терапии следует в вечерние часы сохранять прием 1/4 суточной дозы преднизолона per os.

Таким образом, тактика применения ГКС при СКВ за прошедшие десятилетия претерпела значительные изменения. Наиболее оправданным является применение препаратов метилпреднизолона, которые даже при длительном лечении реже вызывают побочные реакции.

Цитотоксические иммунодепрессанты по-прежнему являются составной частью лечения больных СКВ. Чаще всего применяют азатиоприн и циклофосфамид, реже хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран). В последние годы довольно успешно испрльзуют циклоспорин А, а при некоторых формах СКВ (чаще при поражении ЦНС или стойких изменениях суставов) - метотрексат. После продолжительной дискуссии о вреде и пользе цитотоксических иммунодепрессантов при ревматических заболеваниях утвердились следующие показания к их применению при СКВ:

1. активный нефрит,
2. генерализованный васкулит (поражение легких, ЦНС),
3. резистентность к ГКС или их плохая переносимость.

Цитотоксические иммунодепрессанты при СКВ всегда применяют в сочетании с ГКС. Показана целесообразность комбинации цитоста- тических иммунодепрессантов с разным механизмом действия (антиметаболитов и алкилирующих агентов). Так, эффективным при люпус-нефрите оказалось сочетание азатиоприна (100 мг внутрь ежедневно) и циклофосфамида (1000 мг внутривенно 1 раз в 3 мес). При активном нефрите, генерализованном васкулите высокоэффективна сочетанная пульс-терапия: одновременное внутривенное введение 1000 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона с последующим введением последнего в течение еще 2 дней. Циклофосфамид затем применяют по 200 мг в неделю внутривенно в течение 3-6 мес в сочетании с преднизолоном по 20-25 мг/сут.

Анализ данных литературы и наш собственный опыт показали, что ведущая роль в лечении тяжелых форм СКВ, особенно с поражением почек и нервной системы, принадлежит циклофосфамиду. Внутривенное введение сверхвысоких доз этого препарата позволяет спасти жизнь, казалось бы, некурабельным больным. Особенно эффективным при поражении нервной системы оказалось длительное парентеральное лечение циклофосфамидом, когда после пульс-терапии этим препаратом больной продолжает получать его внутривенно в поддерживающих дозах в течение нескольких лет. Мы с успехом (хороший и отличный эффект у 62-90% больных) применяем циклофосфамид для лечения пациентов с разнообразной острой и хронической психоневрологической симптоматикой, считая его препаратом выбора у данной категории больных. По современным представлениям, в патогенезе поражения ЦНС при СКВ играет роль поражение сосудов и нервной ткани перекрестно реагирующими с ней антителами, которые, вероятнее всего, синтезируются интратекально. Циклофосфамид подавляет выработку антител в любой фазе клеточного цикла и воздействует на неспецифический компонент воспаления. Следует подчеркнуть высокую зависимость этой категории больных от циклофосфамида; даже снижение частоты инъекций ведет к возобновлению и усилению нейропсихических расстройств. Возможно, это отчасти связано с наличием у большого числа наших больных (46%) антител к кардиолипину или полного антифосфолипидного синдрома, когда ГКС даже в высоких дозах неэффективны. Мы имеем данные о возможности продолжения терапии циклофосфамидом в течение 5-7 лет практически без побочных эффектов. В литературе публикаций о длительном парентеральном применении циклофосфамида при волчаночном поражении ЦНС не имеется.

Среди других цитотоксических иммунодепрессантов следует отметить азатиоприн, который эффективен при длительном применении у больных с нейролюпусом, сочетающимся с антифосфолипидным синдромом. Что касается метотрексата, то впечатляющим является сообщение G.Valezini и соавт. об эффективности интратекального введения этого препарата в дозе 10 мг в комбинации с дексаметазоном (20 мг) 1 раз в неделю в течение 2-7 нед у двух больных (в возрасте 20 и 26 лет) с тяжелой неврологической симптоматикой, не поддававшейся предшествующей терапии, включая парентеральное введение циклофосфамида.

Плазмаферез и гемосорбция, применяющиеся в последние 2 десятилетия, являются эффективными вспомогательными методами для подавления активности СКВ. Обобщение 15-летнего опыта использования плазмафереза и гемосорбции показало целесообразность включения этих методов в комплексное лечение больных с торпидным течением СКВ, резистентностью к предшествующей терапии [Соловьев С.К., Насонова В.А., 1998]. Плазмаферез и гемосорбция позволяют снизить активность болезни за счет интенсивного воздействия на иммунопатологический процесс и удаления из крови биологически активных веществ - медиаторов воспаления, циркулирующих иммунных комплексов, криопреципитинов, различных антител и др. Полагают, что механическое очищение крови помогает на некоторое время разгрузить систему мононуклеаров, стимулируя, таким образом, эндогенный фагоцитоз новых иммунных комплексов, что в итоге уменьшает степень органных повреждений. Не исключено, что при гемосорбции происходит не просто связывание сывороточных иммуноглобулинов, но и изменение их состава, ведущее к уменьшению массы иммунных комплексов и облегчающее процесс их удаления из кровяного русла. Возможно, что при прохождении крови через сорбент иммунные комплексы меняют свой заряд, чем объясняется выраженное улучшение, наблюдающееся у больных с поражением почек даже при неизменном уровне иммунных комплексов в крови. Известно, что лишь положительно заряженные иммунные комплексы способны осаждаться на базальной мембране клубочков почки. В Институте ревматологии наблюдался поразительный эффект у крайне тяжелой категории больных СКВ (быстро прогрессирующий нефрит, генерализованный васкулит) при чередовании плазмафереза или гемосорбции с пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом. Процедуры проводили дважды в неделю на протяжении 3 нед. Положительные результаты были достигнуты в 87% случаев [Соловьев С.К., Насонова В.А., 1998].

Известны другие методы лечения, необходимые для успешного лечения СКВ. Так, не утратили своего значения в качестве вспомогательного, а иногда и основного метода лечения при доброкачественном течении хронической СКВ аминохинолиновые производные.В последние годы был более детально изучен механизм действия этих препаратов; показаны их противовоспалительный эффект, связанный с торможением выработки ИЛ-1 и ИЛ-6, иммуносупрессивное, антиагрегантное, гиполипидемическое действие. Последнее особенно важно для больных, длительно принимающих ГКС. На III Международной конференции, посвященной СКВ (Лондон, 1992), было подтверждено положение об отсутствии офтальмологических осложнений, даже при многолетнем применении, гидроксихлорина (плаквенила), но при условии, что суточная доза не превышает оптимальной (600 мг). Весьма эффективно применение этих препаратов при длительном лечении СКВ.

Современные подходы к лечению СКВ подчеркивают необходимость применения анти мутагенных препаратов, к которым относятся антиоксиданты и бемитил. Они не только препятствуют гипоксии, но и обладают иммуностимулирующими свойствами, повышают неспецифическую резистентность организма к действию неблагоприятных факторов окружающей среды. В Институте ревматологии РАМН изучалась возможность предупреждения цитотоксического действия циклофосфамида в больших дозах у больных СКВ с поражением почек и ЦНС с помощью бемитила.

В настоящее время мы располагаем результатами наблюдения 775 больных СКВ, обратившихся в Институт ревматологии в период 1958-1998 гг. У 620 из них в патологический процесс были вовлечены жизненно важные органы и системы, в том числе у 510 человек наряду с другими проявлениями СКВ (6-8 критериев Американской коллегии ревматологов) выявлен активный нефрит, у 110 - отмечалось поражение ЦНС с тяжелыми нейропсихическими расстройствами. У 155 больных наблюдались преимущественно кожно-суставно-мышечные изменения, преходящая лейкопения, незначительно выраженные признаки вовлечения центральной и периферической нервной системы. Следует обратить внимание на то, что большинство из наблюдавшихся нами пациентов (65%) заболели в период возрастного пика, характерного для начала СКВ, - 14 лет -24 года (60% больных наблюдались более 10 лет, из них в возрасте от 21 года до 40 лет - 31,5%).

Терапевтический комплекс включал различные программы патогенетической терапии. Основными препаратами были ГКС и цитотоксические иммунодепрессанты. Было показано, что эффективность лечения значительно повысилась с введением пульс-терапии метилпреднизолоном, применявшейся либо изолированно, либо в сочетании с циклофосфамидом. Еще более обнадеживающий эффект получен от так называемой синхронной терапии - чередования плазмафереза и пульс-терапии метилпреднизолоном в сочетании с циклофосфамидом на протяжении 3 нед либо ежемесячно в течение года. Так, по данным С.К.Соловьева, из 50 наблюдавшихся 19 лет крайне тяжелых больных СКВ с нефритом и генерализованным васкулитом, несмотря на проведение пульс-терапии метилпреднизолоном, умерли 26 больных, тогда как при использовании «синхронной» программы лечения (плазмаферез, пульс-терапия метилпреднизолоном ежемесячно в течение года) из 56 больных за 15 лет наблюдения умерли только 12.

Внутривенное введение иммуноглобулина (сандоглобулин, отечественный иммуноглобулин) в дозе 400-500 мг/сут в течение 3- 5 последующих дней оказалось весьма эффективным у больных со стойкой тромбоцитопенией, рефрактерной даже к повторным курсам пульс-терапии.

Указанные методы интенсивного лечения применялись в группе больных СКВ с вовлечением в патологический процесс почек и ЦНС Так, из 620 больных с тяжелой органной патологией изолированно ГКС внутрь в дозе 1 мг/кг/сут и больше принимали лишь 33%, причем суточная доза преднизолона доходила иногда до 120 мг. Остальные больные получали комбинированную терапию ГКС и цитотоксическими иммунодепрессантами (в основном циклофосфамид и азатиоприн, в единичных случаях метотрексат или сандиммун). Из-за тяжести нефрита, поражения ЦНС или гематологических осложнений более трети больных получали интенсивную терапию либо в виде пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом, либо в виде сочетания плазмафереза и пульс-терапии указанными препаратами по «синхронной» программе, как указано выше [Соловьев С.К., 1999]. Одновременное применение экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез, гемосорбция) с пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом не только спасало жизнь некурабельных ранее больных, но в ряде случаев приводило к практическому выздоровлению.

У части больных без тяжелых висцеральных изменений (155 больных) методы терапии не были столь интенсивными, однако почти у всех применялись ГКС (0,5-1 мг/кг/сут) из-за артрита, существенного поражения периартикулярных тканей, вплоть до разрыва сухожилий, рецидивирующих плеврита и перикардита. В этой группе больных также применялся азатиоприн (100-150 мг/сут) в течение 6-12 мес из-за рефрактерного к ГКС поражения кожи. Кроме того, при сосудистой патологии с изъязвлением кожи использовались плазмаферез и гемосорбция с последующим введением циклофосфамида. Лечение ГКС в поддерживающих дозах проводилось в течение многих лет (5- 10 лет непрерывно).

Длительное наблюдение подтвердило важность адекватной терапии. Так, даже в самом начале нефрита важно назначить подавляющую активность терапию. Многолетний опыт показал, что лечение активного нефрита следует начинать с сочетанной пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом, в последующем длительно продолжая применение ГКС и циклофосфамида. Лечение проводится на фоне гипотензивных, антиагрегантных препаратов, периодически - антикоагулянтов.

Своевременная интенсивная терапия особенно необходима при СКВ у подростков. По данным О.М.Фоломеевой, из 137 больных СКВ, заболевших в возрасте 13-18 лет, умерли за период с 1967 по 1997 г. 75 человек, средняя продолжительность жизни составила всего 5,8 лет. Только 6 человек в этой группе получали пульс-терапию метилпреднизолоном. Столь же важным является проведение адекватной терапии и при вовлечении ЦНС. Даже при хроническом поражении ЦНС появление таких симптомов, как упорная головная боль, чаще мигрень, судорожные припадки, психические расстройства, признаки поражения черепных и периферических нервов, требует длительного лечения циклофосфамидом на фоне сравнительно небольших доз ГКС. Мы получали хороший эффект при внутривенном введении 500 мг циклофосфамида 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед в течение 4-8 нед, а затем по 200 мг в неделю в течение 12-24 мес [Иванова М.М., Близнюк О.И., 1995]. Своевременность назначения и адекватность терапии особенно показательны на примере лечения активного люпус-нефрита. Так, больные, получавшие низкие дозы преднизоло- на, в основном погибали через 1-3 года от начала болезни; 5-летняя выживаемость составляла лишь 26%. После включения в программу лечения цитотоксических иммунодепрессантов, в особенности циклофосфамида, 10-летняя выживаемость больных с активным люпус-нефритом увеличилась до 84%.

Наши наблюдения показали, что из 620 больных СКВ с поражением жизненно важных органов к 1998 г. у 46 человек (все женского пола) признаков СКВ не наблюдается. Они уже в течение 10-23 лет не получают ГКС (активный нефрит наблюдался в прошлом у 40 и острое поражение ЦНС - у 6 из них). Все больные заболели в возрасте от 14 лет до 21 года. Лечение, адекватное активности болезни, было начато в срок от 6 до 18 мес от ее начала. Только ГКС внутрь получали всего 6 человек, ГКС в комбинации с цитотоксическими иммунодепрессантами - 32, плазмаферез с последующей пульс-терапией метилпреднизолоном и циклофосфамидом - 8 человек. Больные ведут нормальный образ жизни, работают по специальности, большинство вышли замуж, имеют здоровых детей [Иванова М.М., Соловьев С.К., Фоломеева О.М., 1998].

У 261 больного произошла стабилизация процесса, однако и в этой группе 2/3 больных ведут нормальный образ жизни, домашнее хозяйство, имеют детей и работают. 1/3 больных имеют инвалидность II или I группы (последняя - из-за асептических некрозов головок бедренных или других костей). У 40 больных продолжала нарастать почечная недостаточность; 273 умерли - большинство из них в период 1958-1968 гг., когда не были разработаны методы адекватной терапии. Продолжительность жизни в этой группе составляла от 1 года до 35 лет, в среднем 14,7 лет.

По наблюдению Е.Л.Лучихиной (1998), детально изучившей причины смерти у 237 больных СКВ, структура летальности с течением времени менялась. В 60-70-е годы на первом месте среди причин смерти были активный люпус-нефрит, поражение ЦНС, бактериальная или вирусная инфекция, сердечно-легочная недостаточность, тромбозы магистральных сосудов. В 90-е годы главными причинами смерти стали инфекционные осложнения, тромбозы магистральных сосудов, хроническая почечная недостаточность, а активный нефрит и сердечно-легочная недостаточность составили лишь 10 и 3% соответственно. Продолжительность жизни составила от 6 мес до 35 лет, в среднем 11 лет.

В группе (155 больных) без тяжелых висцеральных изменений к 1998 г. отсутствие симптомов СКВ наблюдалось у 51 человека, стабилизация процесса - у 42. Следует подчеркнуть, что 37% этих больных имели инвалидность из-за ревматоидноподобного артрита, асептических некрозов головок бедренных костей (5 человек), сердечно- легочной недостаточности в связи с перенесенным выпотным плевритом, перикардитом либо сопутствующих заболеваний (возраст большинства этих больных к 1998 г. достиг 55-65 лет). Умерли 24 больных, но только у двух причина смерти была связана с СКВ - острая сердечно-легочная недостаточность. У других летальный исход был обусловлен вирусной или бактериальной инфекцией, инфарктом миокарда, артериальной гипертонией и др. Продолжительность наблюдения в этой группе составила от 10 до 35 лет, а 20-летняя выживаемость - более чем 70%.

Таким образом, тактика лечения больных СКВ в 70-90-е годы претерпела значительные изменения: от монотерапии преднизолоном внутрь до комплексных программ, включающих внутривенное введение метилпреднизолона и циклофосфамида в сочетании с экстракорпоральными методами. Сегодня имеется возможность достаточно эффективно воздействовать на патологический процесс при СКВ. При умелом применении современных ГКС, цитотоксических иммунодепрессантов, биологических и синтетических средств иммунотерапии можно не только значительно улучшить прогноз при СКВ, но и добиться социальной реабилитации больных и даже практического выздоровления.