Лечение ревматоидного артрита Циклоспорином А

Профессор Я. А. Сигидин
(Институт ревматологии РАМН)

Лечение ревматоидного артрита в Израиле Бесплатная заочная консультация врача-ревматолога

Циклоспорин А представляет собой циклический полипептид, выделенный из грибков Toiypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum. Среди 9 различных циклоспоринов только 3 обнаружили иммунотропные эффекты (А, С и G), из которых лишь Циклоспорин А нашел реальное применение в медицине. Важной особенностью Циклоспорина А является сочетание иммунодепрессивного действия (ярко проявившегося прежде всего при подавлении трансплантационного иммунитета) с отсутствием общего цитотоксического эффекта. Таким образом, Циклоспорину А присуще определенное селективное влияние на иммунную систему, что выгодно отличает его от классических иммунодепрессантов, используемых в ревматологии, - как антиметаболитов (метотрексат, азатиоприн), так и алкилирующих (циклофосфамид, хлорбутин). Механизм действия Циклоспорина А не может считаться полностью выясненным, несмотря на большое количество соответствующих исследований.

Большинство авторов считают, что основное значение в лечебном действии этого препарата принадлежит торможению синтеза и секреции ИЛ-2 Т-лимфоцитами. Проникнув в клетку путем простой диффузии, Циклоспорин А специфически связывается с внутриклеточными белками - циклофиллинами, участвующими в регуляции белкового синтеза, и некоторыми другими, менее изученными регулирующими белками (в частности, с кальцийсвязывающим белком кальмодулином и кальциневрином). Есть также данные о связывании Циклоспорина А с некоторыми ядерными белками, имеющими отношение к транскрипции генов. В результате отмеченного взаимодействия Циклоспорина А с белками нарушается функционирование генов, кодирующих синтез цитокинов, вследствие чего продукция последних (особенно ИЛ-2, но также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИФ-γ) снижается, в связи с чем происходит угнетение преимущественно Т-клеточных иммунных реакций, которым в развитии ревматоидного артрита придается особенно большое значение. Торможение активности В-клеток при назначении Циклоспорина А происходит, по-видимому, преимущественно вторично, за счет ингибирования Т-клеточного звена, хотя имеются отдельные наблюдения относительно первичного влияния препарата на В-клетки. Полагают, что в больших дозах Циклоспорин А оказывает тормозящее влияние на функцию В-клеток, макрофагов, тучных клеток и базофилов, клеток кости и хряща. В связи с этим становятся более понятными данные об угнетении Циклоспорином А синтеза и секреции ИЛ-1 и ФНО макрофагами. В иммунодепрессивном эффекте Циклоспорина А определенное значение придается его способности уменьшать экспрессию антигенов гистосовместимости 2-го класса (прежде всего DR) на поверхности макрофагов, что, возможно, происходит опосредованно - благодаря торможению продукции интерферона 7. Как известно, молекулы DR играют решающую роль в представлении антигенов макрофагами Т-лимфоцитам. Некоторые авторы считают, что независимо от тормозящего влияния на систему цитокинов Циклоспорин А противодействует резорбтивному влиянию на кость простагландина Е2, ИЛ-1 и гормона паращитовидной железы. Селективность действия Циклоспорина А проявляется, в частности, в том, что он тормозит синтез только части цитокинов, вырабатываемых Т-лимфоцитами и макрофагами. Так, продукция гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора не снижается, что, возможно, объясняет редкость гематологических осложнений при лечении Циклоспорином А.

Привлекают большое внимание данные о тормозящем влиянии Циклоспорина А и некоторых его аналогов на клеточный мембранный комплекс, ответственный за множественную лекарственную резистентность, особенно по отношению к противоопухолевым препаратам. В связи с этим возникает естественный вопрос о потенциальной возможности преодолевать резистентность к антиревматическим лекарственным препаратам с помощью Циклоспорина А.

Циклоспорин А существует в виде раствора или капсул - для приема внутрь и в виде раствора - для внутривенного введения. При лечении ревматоидного артрита препарат вводится только внутрь. Суточная доза обычно делится на 2 приема - утром и вечером. Основанием для такого назначения служит относительно длительный период полувыведения - 6 ч. Препарат метаболизируется в печени, поэтому при печеночной патологии период полувыведения может значительно удлиняться - до 20 ч. Всасывание из пищеварительного тракта происходит сравнительно медленно, иногда со значительными индивидуальными различиями, причем прием пищи еще более замедляет его; в крови Циклоспорина А активно связывается с белками, особенно с липопротеидами. Необходимо иметь в виду, что Циклоспорин А для внутривенного введения не может использоваться для приема внутрь: эта лекарственная форма не всасывается в пищеварительном тракте.

За последние годы выпущена особая микроэмульсионная форма Циклоспорина А, получившая название неорал, который также применяется внутрь (в тех же дозах), но всасывается полнее и быстрее. Он обладает большей биодоступностью, после его назначения пик концентрации препарата в крови достигается раньше и бывает более высоким.

Первые годы применения Циклоспорина А в медицине были связаны с его широким использованием в трансплантологии. В последующем селективные иммунодепрессивные свойства препарата побудили исследовать его возможный лечебный эффект при ряде заболеваний, связываемых с иммунной и аутоиммунной патологией. Естественно, что среди них большое внимание привлекали ревматические болезни, прежде всего ревматоидного артрита.

Обобщая предшествующий опыт, B.Amor указывает, что среди болезней соединительной ткани только при ревматоидном артрите эффективность и переносимость Циклоспорина А являются предсказуемыми и контролируемыми. Хотя до настоящего времени продолжаются отдельные попытки использовать Циклоспорин А у больных другими болезнями соединительной ткани, применение этого препарата в ревматологии показано в основном при ревматоидном артрите (лечение проведено уже тысячам больных). Важной предпосылкой для длительного успешного лечения Циклоспорином А больных ревматоидным артритом оказалась возможность получения терапевтического эффекта при использовании относительно малых (по сравнению с трансплантологией) доз. Так, в 1986 г. было отмечено явное клиническое улучшение при лечении больных с тяжелыми формами ревматоидного артрита в суточной дозе 10 мг/кг (A. van Rijthoven et al.). Однако токсичность препарата оказалась слишком высокой. В 1991 г. те же авторы обнаружили, что для достижения терапевтического эффекта оказалась достаточной суточная доза 5 мг/кг. Наиболее существенным этапом явилось установление эффективности дозы 2,5 мг/кг/сут [Сигидин Я.А., Усова С.Б., 1995; Tugwell Р., 1995]. Эту дозу мы считаем оптимальной, поскольку она обеспечивает сочетание отчетливого лечебного действия и вполне удовлетворительной переносимости. Применение меньших доз (в частности, 1 мг/кг/сут) дает явно недостаточный эффект, хотя у единичных больных некоторое улучшение отмечалось и при такой суточной дозе.

Существует ряд двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых были доказаны достоверная терапевтическая эффективность и удовлетворительная переносимость Циклоспорина А при ревматоидном артрите [van Rijthoven А., 1986; Tugwell P., 1995; Dougados M., 1996]. Происходило существенное улучшение таких показателей активности ревматоидного артрита, как количество болезненных и воспаленных суставов, сила кисти, утренняя скованность, функциональный индекс и С-реактивный белок. В то же время достоверной положительной динамики СОЭ некоторые авторы не отмечали.

Большинство современных авторов единодушны в том, что лечение Циклоспорином А следует начинать с суточных доз 2,5-3,5 мг/кг массы пациента, т.е. обычно со 150-200 мг в день. Отчетливые положительные результаты его назначения в большинстве случаев можно ожидать только через 3 мес непрерывной терапии (хотя некоторые клинические симптомы улучшения иногда появляются и несколько ранее - через 1,5-2 мес). Поэтому популярную рекомендацию увеличивать суточную дозу при ее неэффективности уже через 4-6 нед на 0,5- 1 мг/кг и продолжать аналогичное увеличение через такие же интервалы до максимальной суточной дозы 5 мг/кг нельзя считать обоснованной. Нарастание дозы в подобных случаях происходит неоправданно быстро, тем более что отдельные исследователи отмечали наилучший результат только через 6 мес. Кроме того, увеличение суточной дозы до 5 мг/кг значительно повышает вероятность побочных эффектов. Поэтому на основании практического опыта нам представляется наиболее рациональным использовать у больных ревматоидным артритом в качестве начальной суточной дозы Циклоспорина А 2,5 мг/кг и при хорошей переносимости сохранять ее неизменной в течение 3,5-4 мес. Если в этот период времени положительный эффект полностью отсутствует, то дальнейшее применение препарата нецелесообразно. Если же улучшение достигнуто, но выражено недостаточно, возможно увеличение дозы до 3 или 3,5 мг/кг в сутки в последующие 2-2,5 мес, т.е. всего до 6 мес. При отсутствии удовлетворительного результата к концу этого срока продолжать терапию Циклоспорином А бесполезно.

Очень важно, что в ряде наблюдений установлено тормозящее влияние Циклоспорина А на прогрессирование деструктивных суставных изменений у больных ревматоидным артритом [Сигидин Я.А., Усова С.В., 1995; Thompson R., 1984; Russel R., 1993; Forre О., 1994], что вполне обосновывает включение данного препарата в категорию базисных антиревматоидных средств. О том же свидетельствует возможность уменьшения доз преднизолона и НПВП на фоне успешного лечения Циклоспорином А.

Работы по сопоставлению Циклоспорина А с другими базисными препаратами немногочисленны. Van den Borne и соавт. нашли, что после двухлетнего назначения Циклоспорина А и хлорохин оказали тождественный положительный эффект у больных ревматоидным артритом. Аналогичным образом было показано, что результаты лечения Циклоспорином А сопоставимы с результатами, полученными при лечении D-пеницилламином (A. van Rijthoven) и азатиоприном [Forre О., 1994].

В течение длительного времени наиболее бесспорным показанием для назначения Циклоспорина А больным ревматоидным артритом является неэффективность или непереносимость (либо наличие соответствующих противопоказаний) классических базисных средств. Нас прежде всего интересовали терапевтические возможности Циклоспорина А при лечении заведомо тяжелых суставных форм ревматоидного артрита и наиболее серьезных вариантов болезни с выраженными системными проявлениями. При этом особенно важным представлялся вопрос о сравнительной эффективности Циклоспорина А и таких наиболее популярных классических иммунодепрессантов-антиметаболитов, как метотрексат и азатиоприн, у больных ревматоидным артритом с внесуставными проявлениями болезни. Как известно, такие больные представляют наибольшую сложность для терапии. С этой целью мы провели клиническое изучение Циклоспорина А в сопоставлении с метотрексатом и азатиоприном у 75 пациентов, страдающих тяжелым ревматоидным артритом с системными проявлениями (у всех больных отмечались длительное течение заболевания и неэффективность нескольких базисных препаратов). Длительность терапии во всех группах составляла один год. На основании проведенных исследований оказалось возможным сделать вывод об отчетливом базисном эффекте Циклоспорина А при ревматоидном артрите: препарат оказывал лечебное действие у большинства больных к концу 3-го месяца назначения, вызывал достоверное уменьшение не только клинических, но и иммунологических проявлений болезни (в частности, снижение уровня ревматоидного фактора и циркулирующих иммунных комплексов), в некоторой степени тормозил прогрессирование суставной деструкции. В ходе рандомизированного сопоставления Циклоспорина А, метотрексата и азатиоприна все три препарата обнаружили отчетливый и в принципе одинаковый положительный лечебный эффект. Особенно важно, что у части больных ревматоидным артритом, резистентных к другим иммунодепрессантам, Циклоспорин А также вызвал заметное улучшение. Таким образом, препарат оказался эффективным у наиболее серьезных больных ревматоидным артритом и подтвердил, что он может претендовать на самостоятельное место в антиревматоидной терапии в качестве средства, назначаемого при неэффективности всех других иммунодепрессантов. Интересно, что в отличие от результатов, приведенных во многих публикациях, лечение Циклоспорином А в наших наблюдениях привело к достоверному снижению СОЭ.

Некоторые варианты ревматоидного артрита, его осложнения и часто сочетающиеся с ним синдромы могут влиять на возможность назначения Циклоспорина А. В частности, при синдроме Фелти применение препарата вполне возможно. Наличие признаков вторичного амилоидоза, тем более почечного, является противопоказанием для терапии Циклоспорином А в связи с потенциальной нефротоксичностью этого препарата. Его использование у больных ревматоидным артритом с синдромом Шегрена способно улучшить проявления артрита, но не обнаруживало положительного влияния на симптомы сухого синдрома как такового.

В течение последних лет отчетливо наметилась тенденция к назначению Циклоспорина А в ранней стадии ревматоидного артрита. Для этого имеются определенные теоретические предпосылки, к которым относится прежде всего факт особенно высокой активности Т-лимфоцитов именно на начальных этапах ревматоидного артрита. Таким образом, назначение в этот период Циклоспорина А, целенаправленно тормозящего функцию указанных клеток, вполне оправдано. Значительный интерес в этом смысле представляет большое исследование Pasero, в котором были сопоставлены результаты лечения 340 больных в относительно раннем периоде ревматоидного артрита (средняя длительность заболевания - 1,4 года), из которых 167 пациентов получали Циклоспорин А в начальной суточной дозе 3 мг/кг и 173 - обычные базисные препараты. Через 12 мес лечения клиническое улучшение в обеих группах было одинаковым. Однако прогрессирование суставной деструкции оказалось достоверно меньшим среди лечившихся Циклоспорином А. Особенно впечатляющими были различия у больных без признаков костной деструкции в начале исследования. Среди них через год лечения Циклоспорином А эрозии появились у 11%, а на фоне лечения остальными базисными препаратами - у 52%. Такое торможение анатомического прогрессиро- вания суставных поражений у больных ревматоидным артритом согласуется с отмеченным в эксперименте на модели адъювантного артрита торможением деструкции кости и хряща воспаленных суставов в результате назначения Циклоспорина А. В то же время на небольшой группе больных (44 человека) с ранней стадией ревматоидного артрита после 2 лет лечения не было обнаружено различий в количестве костных эрозий между группами, получавшими аналогичные суточные дозы Циклоспорина А (в среднем 2,7 мг/кг) и малые дозы хлоро- хина (в среднем 100 мг в день) [van den Borne В., 1995].

За последние годы в связи с частой неудовлетворенностью результатами базисной монотерапии ревматоидного артрита наблюдается тенденция к комбинированию базисных средств, в том числе с использованием Циклоспорина А. Имеются сообщения о развитии клинического улучшения после добавления Циклоспорина А к ранее недостаточно эффективному метотрексату [Tugwell Р., 1990], хлорохину [Dijkmans В., 1986; Landewe М., 1990], препаратам золота [Bensen W., 1996]. Нарастание терапевтического эффекта в подобных случаях может быть вызвано разными причинами: истинным синергизмом, простым суммированием эффекта, уменьшенным выделением ранее назначенного препарата почками и тем самым увеличением в крови его концентрации, торможением гена лекарственной резистентности. В настоящее время проводится крупное международное многоцентровое двойное слепое исследование комбинированного лечения метотрексатом и Циклоспорином А.

Как уже указывалось, переносимость Циклоспорина А стала удовлетворительной только после отказа от ранее применявшихся больших доз препарата. Тем не менее даже принятое теперь использование меньших суточных доз (2,5-3,5 мг/кг) нередко сопровождается развитием побочных эффектов. Среди них наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (боли в эпигастрии, тошнота, рвота, понос), артериальная гипертония, снижение функции почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови, гипертрихоз, гиперплазия десен с их повышенной кровоточивостью, неврологические расстройства (головная боль, гиперестезии или парестезии), повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, калия. Самыми серьезными из них являются нарушения почечной функции и гипертония. Во многих случаях гипертония хорошо контролируется назначением умеренных доз бета-блокаторов, нифедипина или других гипотензивных средств. Отрицательное влияние на функцию почек связано с тем, что Циклоспорин А нередко вызывает функциональные и гистологические изменения канальцев и клубочков почек. В большинстве случаев после отмены препарата эти изменения бывают полностью обратимыми, но у единичных больных наблюдались стойкие морфологические изменения почек: непроходимость артериол клубочков, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз.

В процессе лечения Циклоспорином А следует регулярно следить за уровнем креатининемии - сначала через каждые 15 дней, а затем ежемесячно. Если уровень креатинина повышается более чем на 30% исходной величины, доза препарата уменьшается, и через месяц содержание креатинина определяет дальнейшую тактику. В случае сохранения повышенного уровня креатинина (т.е. более чем на 30% от исходного) препарат отменяется. Если же уровень креатинина снизился ниже этой пороговой величины, то лечение может быть продолжено в уменьшенной дозе, но по-прежнему с регулярным контролем креатининемии.

Высокая, плохо контролируемая гипертония, нарушение функции почек или печени являются противопоказаниями к назначению Циклоспорина А. В соответствии с общими представлениями об эффекте иммунодепрессантов препарат не назначается также больным со злокачественными заболеваниями (в том числе в прошлом), при иммунодефицитах, сопутствующих инфекционным болезням, беременности и лактации. В то же время необходимо иметь в виду, что риск гематологических и инфекционных осложнений при использовании Циклоспорина А гораздо меньше, чем при терапии классическими иммунодепрессантами. При хирургических вмешательствах у больных ревматоидным артритом рационально временно отменить Циклоспорин А.

В наших наблюдениях отмена циклоспорина из-за побочных эффектов потребовалась только у 2 из 35 больных ревматоидным артритом (в обоих случаях в связи с появлением крапивницы). Среди других побочных явлений чаще наблюдалось повышение артериального давления, иногда в сочетании с вегетативными сосудистыми реакциями (покраснение лица, чувство жара, потливость, сердцебиение). Лишь в единичных случаях регистрировались боли в мышцах, гиперплазия десен и гипертрихоз. Неожиданным оказалось полное отсутствие нефротоксичности у наших пациентов, что мы склонны связать с небольшими суточными дозами препарата. Тем самым опровергается мнение авторов, считающих нарушение функции почек при развитии лечебного эффекта Циклоспорина А практически неизбежным. Существенно также, что на фоне лечения Циклоспорином А нами ни у одного пациента не было отмечено лейкопении или интеркуррентных инфекций.

Некоторые авторы считают, что потенциальный риск развития побочных эффектов Циклоспорина А увеличивается при его одновременном назначении с такими препаратами, как антиэпилептические средства, эритромицин, верапамил, триметоприм, кетоконазол, флуконазол, дилтиазем.

В первые годы после внедрения Циклоспорина А в медицинскую практику считалось обязательным регулярно контролировать концентрацию препарата в крови в процессе лечения. В настоящее время от этого требования отказались. На собственном материале мы убедились в отсутствии закономерного параллелизма между лечебным эффектом и переносимостью Циклоспорина А, с одной стороны, и его содержанием в крови, с другой.

Таким образом, Циклоспорин А пополнил арсенал базисных антиревматоидных средств и заметно расширил возможности врача при лечении ревматоидного артрита. По сравнению с классическими базисными препаратами Циклоспорин А обладает принципиально иным механизмом действия и может привести к заметному улучшению течения заболевания у больных, резистентных к традиционному лечению. Спектр побочных эффектов Циклоспорина А и других иммунодепрессантов не совпадает, и поэтому непереносимость метотрексата и азатиоприна в большинстве случаев не служит противопоказанием для его применения. Можно полагать, что дальнейшее фармакологическое и клиническое изучение Циклоспорина А приведет к его более широкому использованию в терапии ревматоидного артрита.