Ревматология
 

 

 

 

Интенсивная терапия ревматических заболеваний. От казуистики к повседневности.

 

Д-р. мед. наук С.К. Соловьев
(Институт ревматологии РАМН)

 

 


Лечение
ревматических заболеваний
в Израиле

Бесплатная заочная
консультация
врача-ревматолога

 

На протяжении многих десятков лет к числу ревматических заболеваний относились прежде всего хронические, медленно прогрессирующие заболевания опорно-двигательного аппарата. Обычной врачебной практикой считалось назначение обезболивающих препаратов, физиотерапии и санаторно-курортного лечения. Но уже с середины XX в. стремительное вхождение в круг ревматических заболеваний диффузных болезней соединительной ткани, имеющих в своей основе аутоиммунную агрессию, заставило принципиально изменить наши взгляды на некоторые аспекты терапии.

Установление диагноза СКВ, дерматомиозита, системной склеродермии, некоторых системных васкулитов, развитие системных форм ювенильного ревматоидного артрита или системных проявлений при ревматоидном артрите фактически означало неизбежный летальный исход еще в 50-60-е годы XX в. Появление ГКС и цитотоксических иммунодепрессантов значительно расширило терапевтические возможности ревматологов и способствовало резкому увеличению выживаемости больных. Однако наблюдавшееся у 25-30% пациентов драматическое развитие клинических проявлений болезни в течение нескольких месяцев, недель, а иной раз и нескольких дней, вынуждало ревматологов к поиску и внедрению в практику методов ургентной интенсивной терапии, которая позволяла бы получить выраженный лечебный эффект за минимально короткое время.

За последние 15 лет в ревматологии утвердилось несколько способов интенсивной терапии.

Некоторые способы интенсивной терапии, применяемые в лечении ревматических заболеваний

    1. Внутривенное введение мегадоз метилпреднизолона или дексаметазона (пульс-терапия)
    2. Внутривенное введение мегадоз циклофосфамида и метотрексата (пульс-терапия)
    3. Внутривенное введение иммуноглобулина, антицитокиновых антител и интерферонов
    4. Различные типы афереза, гемосорбция, иммуносорбция, облучение крови
    5. Пересадка костного мозга

Основным и наиболее распространенным способом интенсивной терапии можно считать внутривенное введение мегадоз ГКС, цитотоксических иммунодепрессантов, иммуноглобулина и (в некоторых случаях) антицитокиновых антител и интерферонов. На втором месте по частоте применения находятся различные методы афереза: плазмаферез, цитоферез, плазмо- и гемосорбция, биологическая и химическая иммуносорбция (селективное удаление патологических белковых структур). Пока еще на стадии изучения и разработки находится весьма перспективное направление - пересадка костного мозга.

Востребованность и частота применения методов интенсивной терапии при различных ревматических заболеваниях зависят в первую очередь от вероятности развития критической ситуации, непосредственно угрожающей жизни пациента. Анализируя данные литературы по «Medline» за последние 20 лет и материал, накопленный в клинике Института ревматологии РАМН (более 5000 процедур экстракорпоральной терапии и не менее 1500 случаев применения мегадоз ГКС и цитотоксических иммунодепрессантов), мы получили следующие данные: около 2/3 всего объема интенсивной терапии приходится на СКВ, далее следуют ревматоидный артрит и системные васкулиты. Исторически сложилось так, что столь распространенные теперь пульс-терапия 6-метилпреднизолоном, плазмаферез и гемосорбция были впервые применены именно при СКВ. В последние годы при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите и системных васкулитах все чаще стали использоваться более совершенные в патогенетическом плане подходы к лечению: антицитокиновые антитела и мегадозы иммуноглобулина.

Самые первые сообщения о применении экстракорпоральных методов и пульс-терапии у больных ревматическими заболеваниями касались использования этих методов исключительно при критических состояниях. Благополучные исходы после применения интенсивной терапии рассматривались поначалу как казуистический и даже невероятный эффект, а в показаниях к интенсивной терапии явно превалировали достаточно редкие критические ситуации, связанные с прогрессирующим поражением жизненно важных органов и систем. Некоторые из этих критических состояний у больных СКВ представлены ниже:

  1. геморрагический пневмонит, альвеолит,
  2. поперечный миелит,
  3. цереброваскулит (судороги, психоз, кома),
  4. перитонит (поражение сосудов брюшной полости при волчанке),
  5. глубокая тромбоцитопения с геморрагическим синдромом и развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (синдром ДВС),
  6. «молниеносный васкулит» с распространенным поражением кожи и слизистых оболочек.

Достаточно редкие, но почти безнадежные состояния с чрезвычайно высокой летальностью, достигающей при геморрагическом пневмоните, поперечном миелите и церебральной коме почти 100%, безусловно, требовали решительных действий и нетрадиционных подходов в лечении. И действительно, применение методов интенсивной терапии, а особенно их комбинирование резко повысили выживаемость этих пациентов. С середины 80-х годов происходило лавинообразное накопление позитивных результатов применения интенсивной терапии у больных ревматическими заболеваниями (главным образом при СКВ и системных васкулитах), изучались механизмы действия, совершенствовались технологии, аппаратура. Своеобразным стимулом для развития показаний к интенсивной терапии послужило выявление факторов, определяющих неблагоприятный жизненный прогноз при ряде ревматических заболеваний. Хотя в целом при СКВ 10-летняя выживаемость превысила 80%, в группах риска смертность в первые 5 лет оставалась высокой - до 50%, даже несмотря на очень тщательно разработанные программы консервативной терапии. При анализе причин смерти, летальности и выживаемости у больных СКВ отечественными (М.М.Иванова) и зарубежными (E.W.Karlson, J.V.Donedio, AA.Bakir) исследователями выявлены определенные факторы, с высокой степенью вероятности определяющие неблагоприятный жизненный прогноз у больных СКВ.

Клинические и общие исследования

  • Острое начало СКВ в подростковом возрасте
  • Прогрессирующий волчаночный нефрит
  • Синдром ДВС
  • Артериальная гипертензия
  • Цереброваскулит (судороги)
  • Европеоидная раса
  • Низкий уровень социальной защиты
  • Лабораторные исследования
  • Тромбоцитопения
  • Криоглобулинемия
  • Азотемия
  • Гипокомплементемия Высокий уровень антител к ДНК

Одна из самых распространенных и трудных задач - лечение СКВ в подростковом возрасте в случае развития прогрессирующего нефрита, быстрого возникновения почечной недостаточности и артериальной гипертензии. Тромбоцитопения и синдром ДВС крайне редко купируются традиционной консервативной терапией, в том числе при пер оральном применении подавляющих доз цитотоксических иммунодепрессантов и ГКС. Волчаночная церебропатия с судорожным синдромом (эпилептический или хорееподобный синдром, клонические судороги и коматозное состояние) даже при купировании первых проявлений предопределяет крайне неблагоприятный прогноз. Из лабораторных маркеров неблагоприятного прогноза следует особо выделить криоглобулинемию, которая обычно сопровождается прогрессирующим поражением почек, язвенно-некротическим васкулитом либо церебропатией.

Ниже приведены показания к интенсивной терапии у больных ревматоидным артритом

Критические состояния

Неблагоприятный прогноз

Прогрессирующая полинейропатия

Неэффективность или непереносимость базисных средств

«Ревматоидное легкое»

Кортикостероидная зависимость

Прогрессирующий нефрит

Ревматоидный васкулит (лихорадка, полиадения, дигитальный васкулит, ревматоидные узлы)

Трофические язвы, гангрена

Персистирование высокой воспалительной активности

При ревматоидном артрите критические состояния наблюдаются значительно реже, чем при СКВ, хотя их развитие также драматично: по данным Skott и Bacon, 5-летняя выживаемость у нелеченых больных с ревматоидным васкулитом не превышает 50%. В то же время прогрессирующее течение ревматоидного артрита, при котором отмечается неэффективность или непереносимость основных базисных средств, встречает в своей практике практически каждый ревматолог. Кортикостероидная зависимость некоторых больных ревматоидным артритом - также трудноразрешимая проблема.

Безусловно, такая задача, как улучшение жизненного прогноза, не может и не должна решаться некими «разовыми акциями» - 3-дневной пульс-терапией, несколькими сеансами плазмафереза и т.п. В основе лечения таких категорий больных должна быть, по нашему мнению, заложена специально разработанная, индивидуальная программа интенсивной терапии. Такие программы существуют достаточно давно, и имеются данные, позволяющие оценить их достоинства и недостатки.

Некоторые программы интенсивной терапии, применяемые в ревматологии

  1. Ежемесячная пульс-терапия метилпреднизолоном [Liebling М.Р., 1982].
  2. Многомесячная пульс-терапия циклофосфамидом [Sessoms S.L., 1984; Boumpas D.T., 1992].
  3. Комбинированное применение пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом [Соловьев С.К., Насонова В.А., Иванова М.М., 1985; Gourly M.F., 1996].
  4. Синхронное применение плазмафереза и пульс-терапии [Соловьев С.К, Насонова В.А., 1984, 1995; Shroeder F.O., Euler H.H., 1987, 1994].
  5. Внутривенное применение иммуноглобулина в течение года [Шайков А.В., Соловьев С.К., 1997-1998].

К становлению некоторых из этих программ имеет прямое отношение и Институт ревматологии. Повторяющиеся, цикличные и последовательные курсы интенсивной терапии, проводимые не только в периоды обострений и кризов, но и в спокойные, почти ремиссионные периоды (что особенно важно), позволяют принципиально по-новому оценивать перспективы при самых тяжелых формах болезни.

Впервые пульс-терапия метилпреднизолоном была с успехом применена у больных с активным волчаночным нефритом Csthkart в 1976 г. В нашей стране первые сообщения о пульс-терапии при СКВ относятся к 1979 г. Трехдневная пульс-терапия метилпреднизолоном оказалась высокоэффективным способом лечения при многих внепочечных проявлениях СКВ - лихорадке, полисерозите, полиартрите, в некоторых случаях волчаночной церебропатии и цитопении. Лихорадочный синдром, полиартрит и полисерозит обычно полностью купируются на 2-3-й день от начала пульс-терапии метилпреднизолоном. Эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном при церебропатии подтверждается в случаях органического поражения мозга. При появлении первых симптомов (головные боли, зрительные расстройства) по 1 г метилпреднизолона вводится в течение 3- 7 последующих дней. В случаях поперечного миелита эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном невысока, около 50%, и зависит от сроков начала лечения. Пульс-терапия метилпреднизолоном высокоэффективна у больных СКВ с лейкопенией, в том числе и лекарственной, в некоторых случаях аутоиммунной анемии и тромбоцитопении (синдром Верльгофа). При наиболее прогностически неблагоприятном и сложном для курации волчаночном нефрите пульс-терапия метилпреднизолоном, безусловно, занимает одно из центральных мест. Эффективность лечения во многом зависит от длительности нефрита, его морфологической стадии и выраженности почечной недостаточности. Наиболее эффективно назначение 3-дневной пульс-терапии метилпреднизолоном на самых ранних стадиях нефрита, когда нет признаков серьезных изменений почечной ткани и почечной недостаточности. В этих случаях длительность ремиссии нефрита может достигать многих месяцев и даже лет. У больных с активным быстропрогрессирующим люпус-нефритом стандартная пульс-терапия метилпреднизолоном приводит к быстрому уменьшению протеинурии, мочевого осадка и отеков, улучшению функции почек и стабилизации артериального давления.

Пульс-терапия метилпреднизолоном у больных ревматоидным артритом имеет ограниченное значение, поскольку лечебный эффект обычно непродолжителен - от нескольких дней до нескольких недель. Однако в отдельных исследованиях установлено, что пульс-терапия метилпреднизолоном при высокой активности ревматоидного артрита и неэффективности базисных средств может приводить к значительному уменьшению суставного синдрома в течение 5-6 мес и существенно повышает «качество жизни». Этот период необходимо использовать для новых попыток назначения базисных препаратов по принципу «моста» (bridge). Вполне обоснованным является назначение пульс-терапии метилпреднизолоном больным ревматоидным артритом с системными проявлениями - лихорадкой, дигитальным васкулитом, нефритом, нейропатией и прогрессирующим снижением массы тела; применение этого метода терапии может быть решающим фактором в улучшении жизненного прогноза.

Мощный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект мегадоз метилпреднизолона с успехом используется в лечении больных дерматомиозитом (полимиозитом), особенно при поражении дыхательной и глотательной мускулатуры, системных васкулитов (в том числе, болезни Хортона) и при болезни Шегрена. Пульс-терапия метилпреднизолоном является одним из самых эффективных средств купирования синдрома Лайелла, который может развиваться у больных ревматическими заболеваниями в ответ на лекарственную терапию. Препаратом выбора для проведения пульс-терапии традиционно считается метилпреднизолон, прекрасно зарекомендовавший себя в клинической практике уже в течение 15 лет. Он обладает минимальной минералкортикоидной активностью, для него характерно выраженное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. В последние годы стали появляться сообщения о хороших результатах применения мегадоз дексаметазона (80-120 мг в день внутривенно). Дексаметазон превосходит остальные ГКС по противовоспалительной активности, обладает выраженным антиаллергическим и противоотечным действием. Возможно, что дексаметазон будет эффективным у больных с тяжелой церебропатией, сопровождающейся отеком мозга, и «молниеносным васкулитом».

Для повышения клинической эффективности пульс-терапии при прогрессирующем волчаночном нефрите используется внутривенное введение 1 г препарата один раз в месяц повторно в течение 6-12 мес. Программное проведение пульс-терапии метилпреднизолона у больных люпус-нефритом приводит к стойкому улучшению азотовыделительной функции почек, уменьшению протеинурии и уровня антиядерных антител в сыворотке крови. В определенных ситуациях, например при высокой иммунологической активности, поперечном миелите и геморрагическом альвеолите, большего лечебного эффекта удается достичь при сочетании мегадоз метилпреднизолона и циклофосфамида. Циклофосфамид в этом случае применяется в дозе 15 мг на 1 кг массы тела больного однократно, обычно на 2-й день стандартной пульс-терапии метилпреднизолоном. Нестабильный клинический эффект пульс-терапии метилпреднизолоном наблюдается у больных с многолетним течением люпус-нефрита, преобладанием склероза клубочкового аппарата (V класс по классификации ВОЗ), стойкой артериальной гипертензией и прогрес сирующеи азотемиеи, но и здесь иногда назначение ударных доз метилпреднизолона приводило к быстрому и стойкому улучшению функции почек. Необходимо иметь в виду, что пульс-терапия метилпреднизолоном является лишь одним из методов лечения, ее яркий эффект нередко бывает кратковременным и нестабильным.

Программное применение пульс-терапии циклофосфамидом у больных быстро прогрессирующим люпус-нефритом впервые предложено S.L.Sessoms в 1984 г., а в начале 90-х годов - D.T.Boumpas и группой исследователей, руководимой проф. И.Е.Тареевой. Согласно этой методике, циклофосфамид вводится внутривенно из расчета 1 г на 1 м2 поверхности тела больного 1-2 раза в месяц в течение года. По сравнению с пероральной терапией циклофосфамидом и преднизолоном эта программа позволяет добиться хороших и стабильных результатов у более чем 70% больных с прогрессирующим волчаночным нефритом. Особенно важным представляется и то, что внутривенное введение мегадоз циклофосфамида оказывает значительно меньшее токсическое воздействие на эпителий мочевого пузыря и костный мозг, практически не вызывая геморрагических циститов и агранулоцитоза.

Одним из самых популярных и хорошо себя зарекомендовавших методов программной интенсивной терапии можно считать синхронную интенсивную терапию, сочетающую в себе достоинства экстракорпоральной терапии - плазмафереза и пульс-терапии.

Методы эфферентной терапии - плазмаферез, гемосорбция и им- муносорбция за счет удаления циркулирующих патологических аутоантител, ЦИК, криоглобулинов и цитокинов в значительной мере способствуют достижению быстрого клинического эффекта у больных СКВ с рефрактерным нефритом или в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, в случаях развития системных проявлений при ревматоидном артрите, болезни Шегрена и некоторых системных васкулитах.

Приводим некоторые методы экстракорпоральной терапии, применяемые в лечении ревматических заболеваний.

  • Гемоперфузиоппая терапия
  • Карбогемосорбция
  • Лимфосорбция
  • Иммуносорбция
  • Ультрафиолетовое или лазерное облучение крови
  • Спленоперфузия
  • Плазмаферез
  • Центрифужный (гравитационный)
    • дискретный
    • непрерывный
  • Фильтрационный
    • капиллярный
    • мембранный
  • Каскадная плазмафильтрация

В силу различных причин в России наиболее распространены карбогемоперфузия (гемосорбция) и дискретный плазмаферез. Центрифужно-непрерывный и фильтрационный плазмаферез, вероятно, в наибольшей степени отвечают современным технологиям лечения и широко используются в клиниках стран Западной Европы, США и Японии.

Появление в последние годы мембранных плазмафильтров отечественного производства предоставляет возможность проводить плазмаферез на современном уровне.

Среди всех аутоиммунных ревматических заболеваниях наиболее часто плазмаферез и гемосорбция применяются у больных СКВ в критических, угрожающих жизни ситуациях. Результаты планового применения плазмафереза, например, у больных с волчаночным нефритом весьма противоречивы. Обычно после короткого периода улучшения наступает обострение, сопровождающееся резким повышением уровня антиядерных антител и ЦИК.

Применение изолированной экстракорпоральной терапии у больных СКВ существенно ограничено из-за угрозы развития так называемого «синдрома рикошета», характеризующегося бурной продукцией аутоантител через 12-24 ч после окончания процедуры. Подавление активности лимфоцитов и предотвращение «рикошета» может быть достигнуто путем синхронного программного применения плазмафереза (или гемосорбции) и пульс-терапии метилпреднизолоном и циклофосфамидом. Первые сообщения об успешном применении синхронной интенсивной терапии при СКВ появились в начале 80-х годов и касались в основном лечения некурабельного нефрита, цереброваскулита и пневмонита.

Принципиально новый подход к плановому лечению тяжелых форм СКВ был предложен H.H.Euler и F.O.Schreder, представивших в 1994 г. результаты программы «синхронного» назначения плазмафереза и пульс-терапии циклофосфамидом. На первом этапе программы проводилось 3 последовательных плазмафереза с удалением 60 мл плазмы на 1 кг массы тела за сеанс, на 2-м этапе - внутривенное введение циклофосфамида по 500-750 мг в течение 3 дней. Далее проводились внутривенно инфузии иммуноглобулина, назначались циклофосфамид (от 50 до 100 мг в день) и преднизолон внутрь. В результате длительная, многомесячная ремиссия отмечена у 16 из 25 больных. Исключительный интерес представляет то, что у всех 16 больных сразу после окончания протокола терапии (через 6 мес) удалось отменить ГКС и цитотоксические иммунодепрессанты.

В нашем исследовании синхронная программная интенсивная терапия использовалась для лечения 56 больных СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом. Характерной особенностью каждого из отобранных для лечения больных было сочетание нескольких прогностически неблагоприятных признаков: начало заболевания в молодом или подростковом возрасте, прогрессирующий нефрит, артериальная гипертензия, церебропатия, генерализованный васкулит, криоглобулинемия, высокая иммунологическая активность и неэффективность предшествующей терапии. Непосредственно после окончания I этапа синхронной интенсивной терапии (3 сеанса плазмафереза, 3 г метилпреднизолона и 1 г циклофосфамида внутривенно) у подавляющего большинства пациентов отмечено значительное уменьшение активности заболевания. На 2-м этапе в течение года каждые 3 мес проводился 1 сеанс плазмафереза и пульс-терапии с введением 1 г метилпреднизолона и 1 г циклофосфамида. Последующее длительное, многомесячное наблюдение продемонстрировало стойкое улучшение почти у 71% больных. Наше исследование еще раз подтверждает тот факт, что наибольший эффект интенсивной терапии наблюдается у пациентов с высокой активностью и относительно небольшой давностью заболевания. В лечении больных СКВ плазмаферез и пульс-терапия перестают быть «терапией отчаяния». Плановое назначение программы интенсивной терапии, в особенности синхронной интенсивной терапии, завоевывает все больше сторонников, особенно при лечении больных нефритом и при поражении ЦНС. Весьма перспективным представляется комбинация плазмафереза и внутривенного введения иммуноглобулина.

Осложнения и побочные реакции интенсивной терапии достаточно хорошо изучены, легкоустранимы и редко представляют опасность для жизни. Высокая эффективность, удовлетворительная переносимость и возможность значительно уменьшить стоимость за счет назначения в амбулаторных условиях обеспечивают синхронной интенсивной терапии устойчивые позиции в лечении различных категорий больных СКВ.

В последнее время все больший интерес вызывают данные об эффективности внутривенного введения иммуноглобулина G у больных ревматическими заболеваниями, который стал применяться в лечении аутоиммунных болезней около 10 лет назад. Сначала появились отдельные сообщения, касающиеся его эффективности при тромбоцитопенических кризах, затем при самых различных синдромах СКВ - поражении ЦНС с развитием комы и судорожного синдрома, антифосфолипидного синдрома (тромбозы и выкидыши), рецидивирующих плевритах и васкулите.

При полимиозите (дерматомиозите) внутривенно применяемый иммуноглобулин особенно эффективен и имеет решающее значение при лечении подростков и детей после безуспешной терапии кортикостероидами; при болезни Кавасаки он является препаратом выбора. Все большее значение имеет внутривенно применяемый иммуноглобулин у детей с системной формой ювенильного ревматоидного артрита, на ранней стадии развития системной формы ювенильного ревматоидного артрита, до начала терапии ГКС, особенно в случаях острого, манифестного развития заболевания.

Многомесячные программы внутривенно применяемого иммуноглобулина у детей с системной формой ювенильного ревматоидного артрита позволяют практически полностью отказаться от использования ГКС и существенно отдалить назначение цитотоксических иммунодепрессантов.

Схемы лечения и дозы внутривенно применяемого иммуноглобулина при некоторых ревматических заболеваниях представлены в таблице

Применение иммуноглобулина при некоторых ревматических заболеваниях

Вид ревматических заболеваний

Доза внутривенно
применяемого иммуноглобулина

Продолжительность лечения

РА с системными проявлениями

0,5 г/кг

1-2 раза в месяц в течение 6 мес

Системная форма ювенильного ревматоидного артрита

0,5 г/кг

5 дней подряд, 4 раза в год

СКВ (тромбоцитопения, церебропатия, плеврит);

0,5 г/кг

5 дней подряд

При антифосфолипидном синдроме (выкидыши)

1 г/кг

однократно

Дерматомиозит (полимиозит)

2 г/кг

1-2 дня, ежемесячно до наступления эффекта

Внутривенно применяемый иммуноглобулин изготавливается из донорской плазмы; по рекомендациям ВОЗ, для этого необходимо не менее 5000 доноров. Наиболее эффективны и безопасны препараты 4-го поколения, содержащие не менее 97% мономера IgG, с периодом полужизни не менее 20 дней и с высокой степенью защиты от вирусов гепатита и ВИЧ. Наиболее полно отвечает этим требованиям австрийский препарат «Октагам»,

Таким образом, в последние годы значительно расширились представления об интенсивной терапии в ревматологии, появились принципиально новые технологии, методы, препараты. Активно формируется представление о целесообразности планового, программного назначения интенсивной терапии уже на ранних стадиях заболеваний. Агрессивные методы лечения перестают быть «терапией отчаяния», уделом реанимационных отделений и применяются не только в ургентных ситуациях. Плановое применение этих методов способно существенно улучшить отдаленный прогноз у значительной части больных СКВ, системными васкулитами и другими аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

В ближайшей перспективе вполне вероятно появление новых схем и программ интенсивной терапии, например «синхронизация» внутривенно применяемого иммуноглобулина и плазмафереза, иммуносорбции и циклофосфамида, программное назначение препаратов интерферона и антицитокиновых антител.