Современные проблемы глюкокортикоидной терапии

Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов
(кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова)

Лечение ревматоидного артрита в Израиле Бесплатная заочная консультация врача-ревматолога

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в медицине неразрывно связана с развитием ревматологии. Изучение ГКС началось еще в начале 20-х годов XX в. с клинических наблюдений американского клинициста-ревматолога Ф.Хенча, работавшего в знаменитой клинике Мейо (США). Он обратил внимание на то, что во время беременности у женщин, страдающих ревматоидным артритом, наблюдается уменьшение воспаления суставов. Было высказано предположение о том, что развитие беременности стимулирует синтез адренокортикотропного вещества, которое было обозначено как «субстанция X», вероятно, обладающего противовоспалительной активностью. К середине 30-х годов группа американских биохимиков под руководством Кендала изолировала несколько адренокортикотропных веществ, среди которых наиболее высокой активностью обладала субстанция Е, в настоящее время известная как кортизол. В сентябре 1948 г. 29-летней женщине-инвалиду, длительно страдавшей тяжелым ревматоидным артритом, было сделано несколько внутримышечных инъекций кортизола, что привело к очень быстрому и значительному уменьшению воспаления суставов. В 1950 г. за открытие глюкокортикостероидных гормонов и создание на этой основе противовоспалительных глюкокортикостероидных препаратов группа исследователей во главе с Ф.Хенчем были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В России в середине 50-х годов ГКС (преднизон) впервые с успехом использованы для лечения ряда ревматических заболеваний А.И.Нестеровым и Е.М.Тареевым.

До сих пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, ГКС остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов. Сфера их применения при заболеваниях человека чрезвычайно разнообразна: трансплантология, лечение аллергических и гематологических болезней, заболеваний почек, кишечника, печени, глаз, кожи и особенно ревматических заболеваний, при которых (наряду с бронхиальной астмой) показана длительная терапия ГКС. Известно, что в США ГКС назначаются более чем 5 млн больных с различными заболеваниями внутренних органов.

ГКС оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной системы. В физиологических дозах эти препараты модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный опыт посредством изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГКС предотвращают или отменяют развитие воспаления и иммунологически опосредованные процессы путем подавления миграции лейкоцитов в зону воспаления, модуляции функциональной активности лейкоцитов, эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов, ингибиро- вании синтеза и цитотоксических эффектов гуморальных медиаторов воспаления. Основной молекулярный механизм, лежащий в основе биологической активности ГКС, - регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Препараты проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГКС-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. ГКС-рецепторы регулируют транскрипцию ГКС-зависимых генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного. Во-первых, внутри клетки они образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements-GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГКС-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor, NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Недавно открыт еще один важный механизм действия ГКС, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB - IkBa.

Следует особо подчеркнуть многообразие форм глюкокортикостероидной терапии, которая может проводиться путем системного (перорального или парентерального) введения препаратов или локальной терапии (внутрисуставная, ингаляционная, внутриректальная и др.), а также в виде мазей, капель и др.

В ревматологии системное применение ГКС является основным (или одним из основных) подходов к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний: СКВ, большинство форм системных васкулитов, идиопатические воспалительные миопатии, а также важным компонентом комплексной терапии ревматоидного артрита.

Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях

Одним из наиболее часто применяемых и эффективных вариантов лечения ГКС является инъекционное (локальное) введение препаратов как в полость сустава, так и в пер партикулярные ткани (сухожильные влагалища, суставные сумки). Впервые гидрокортизон введен в коленный сустав больного ревматоидным артритом известным американским ревматологом Холландером еще в 1951 г., что привело не только к уменьшению воспаления, но и улучшению общего состояния больного. Уже через 10 лет Холландер, проанализировав результаты более чем 100 тыс. внутрисуставных (и околосуставных) введений ГКС, проведенных более чем у 4000 больных, подтвердил противовоспалительный эффект этого вида лечения, отметил безопасность повторных инъекций. В настоящее время локальная терапия ГКС при разнообразных воспалительных поражениях опорно-двигательного аппарата не вызывает сомнений, но ее успех зависит от ряда факторов (правильная оценка показаний и противопоказаний, выбор препарата, его дозировка, техника проведения манипуляции, соблюдение правил асептики и антисептики). Следует подчеркнуть, что особенно широкое распространение получили мощные длительно действующие (пролонгированные) ГКС, к наиболее эффективным из них, несомненно, относится дипроспан. Он представляет собой смесь натрий-фосфатной соли бетаметазона, которая хорошо растворяется, и поэтому быстро всасывается, обеспечивая быстрый эффект (в течение нескольких часов), и бетаметазона ацетата (или бетаметазона пропионата), который слабо растворяется и медленно всасывается. Комбинация этих веществ обеспечивает быстрое действие препарата, продолжающееся длительное время (до 30-35 дней).

Важным этапом на пути повышения эффективности терапии ГКС явилось внедрение в клиническую практику метода «пульс-терапия», под которым подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГКС (1000 мг метилпреднизолона) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс- терапии используют метилпреднизолон, а в последнее время - дексаметазон (дексавен).

Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия, ГКС обычно сочетается с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, что позволяет улучшить прогноз заболевания.

В процессе системного применения ГКС очень скоро стало очевидным, что лечение этими препаратами ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных явлений, что существенно ограничивает их использование в клинической практике (табл. 20.2). Среди них особое место занимает ГКС-индуцированный остеопороз, который рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий терапии этими препаратами.

Побочные эффекты в зависимости от дозы ГКС

В последние годы были проведены дополнительные клинические испытания, позволившие разработать более строгие показания к применению ГКС в ревматологии, схемы лечения. Тем не менее, несмотря на продолжающиеся с возрастающей интенсивностью исследования до сих пор остается немало вопросов, касающихся характера взаимосвязи между вводимой дозой препарата и выраженностью противовоспалительного эффекта, соотношения эффективности и токсичности, оптимального времени назначения ГКС с учетом циркадных колебаний синтеза кортизола и, наконец, механизмов, лежащих в основе резистентности к глюкокортикостероидным препаратам или предрасположенности к развитию побочных эффектов.

Большой интерес представляют недавно полученные данные о том, что в зависимости от дозы эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях. В низких концентрациях (>10 -12 моль/л) ГКС реализуют свое действие за счет так называемых геномных эффектов, в средних концентрациях (>10 -9 моль/л) - за счет как геномных, так и рецепторопосредованных. В высоких концентрациях (>10-4 моль/л) наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль играет способность ГКС влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней. Эти данные в определенной степени позволяют объяснить различия в противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГКС при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (~ 1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Достижения и нерешенные проблемы терапии ГКС особенно ярко видны на примере ревматоидного артрита - широко распространенного системного аутоиммунного ревматического заболевания, рассматриваемого как прототип хронических воспалительных заболеваний человека, фармакотерапия которого продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины.

Предполагают, что в основе развития ревматоидного артрита (по крайней мере на ранней стадии) лежит активация Т-лимфоцитов по Th1-типу, а хронизация ревматоидного воспаления определяется нарушением равновесия между синтезом провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые рецепторы ФНО-α, ИЛ-4) с преобладанием синтеза первых над вторыми. Учитывая характер нарушений в системе иммунитета при ревматоидном артрите и известных механизмов противовоспалительной активности ГКС, можно выделить следующие основные точки приложения этих препаратов, которые объясняют эффективность локальной и системной ГКС-терапии при этом заболевании: подавление Thl-типа (провоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-γ) и стимуляция Тh2-типа (антивоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-10) (см. рисунок), ингибирование экспрессии генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), молекул адгезии, протеиназ (коллагеназа, стромелизин) и других ферментов, подавление синтеза простагландинов (ингибирование циклооксигеназы-2 и липокортинзависимые механизмы).

Взаимодействие между глюкокортикостероидами и цитокинами Th-1 и Th-2 типов.

Очевидно, что ГКС потенциально обладают способностью влиять на большинство патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления. Действительно, в серии исследований было обнаружено, что назначение ГКС больным ревматоидным артритом ассоциируется с подавлением синтеза ФНО-а и ИЛ-1β синовиоцитами, ФНО-индуцированной гиперэкспрессии межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) синовиальными фибробластами, миграции нейтрофилов в полость суставов, снижением экспрессии β2-интегрина (CD1 lb), а также снижением прилипания лимфоцитов больных ревматоидным артритом к культивируемым фибробластам, что связывают с подавлением экспрессии сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1). На фоне пульс-терапии ГКС отмечено снижение уровня растворимых ИЛ-2-рецепторов (маркер активации Т-клеточного иммунитета) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) в сыворотке крови. Примечательно, что в целом пульс-терапия ГКС оказывает такое же воздействие на систему иммунитета у больных ревматоидным артритом, какое имеет место при введении больным моноклональных антител к ФНОα (см. таблицу). Это позволяет предположить, что одной из важных точек приложения ГКС при ревматоидном артрите является прежде всего ингибирование синтеза ФНО-α, гиперпродукция которого рассматривается в качестве одного из ключевых элементов иммунопатогенеза ревматоидного артрита. Наконец, ГКС в физиологических концентрациях ингибируют циклооксигеназу-2, которая играет основную роль в синтезе простагландинов, обладающих воспалительной активностью.

Сходство механизмов действия пульс-терапии ГКС и моноклональных анти-ФНОα при ревматоидном артрите

В последние годы активно изучается еще один аспект ГКС-терапии ревматоидного артрита, который может объяснить высокую эффективность этих препаратов. Полагают, что один из важных патогенетических механизмов ревматоидного артрита (по крайней мере у некоторых больных) может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, поскольку эндогенное увеличение синтеза кортизола имеет большое значение для предотвращения избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления. Известны данные о том, что у больных ревматоидным артритом отмечены отсутствие суточных колебаний концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса, ослабление базального и кортикотропинстимулированного синтеза кортизола.

Однако несмотря на то, что возможность лечения ГКС больных ревматоидным артритом теоретически хорошо обоснована, результаты клинического применения этих препаратов весьма противоречивы. Еще в ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30-40 мг/сут обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем высокие дозы (более 6 г/сут) аспирина. Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами ГКС приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГКС при ревматоидном артрите.

В начале 1980 г. E.Harris  предложил использовать низкие дозы ГКС при ревматоидном артрите в качестве так называемой мост-терапии («bridge») до того момента, когда начнут действовать базисные противоревматические препараты. В целом есть основания полагать, что низкие дозы ГКС (7-15 мг/сут) в ряде случаев позволяют адекватно контролировать ревматоидное воспаление, не уступая в этом отношении другим методам лечения, и обладают приемлемым профилем токсичности.

В последние годы особый интерес вызывают «базисные» (или «модифицирующие болезнь») эффекты ГКС. По данным недавно проведенного двойного слепого контролируемого исследования, лечение преднизолоном (7,5 мг/сут) в течение 2 лет в сочетании с базисной терапией снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным ревматоидным артритом.

Серия специальных исследований посвящена оценке возможностей пульс-терапии ГКС при ревматоидном артрите. Имеются данные о том, что пульс-терапия ГКС позволяет поддерживать клиническое улучшение в течение определенного периода (по крайней мере 24 нед), до начала действия базисных противоревматических препаратов, снизить частоту ранних побочных эффектов.

Важные результаты получены недавно при изучении связи между клинической эффективностью ГКС и временем назначения препаратов с учетом их фармакокинетики и циркадных колебаний уровня кортизола и цитокинов. Появились данные о том, что назначение преднизолона (5-7,5 мг) больным ревматоидным артритом в ночное время предпочтительнее с точки зрения клинической эффективности и подавления секреции провоспалительных цитокинов, чем в утренние часы. Фактически преднизолон в дозе 5 мг, назначенный в 2 ч ночи, проявлял такую же антивоспалительную активность, как и доза преднизолона 15-17,5 мг, принятого в утреннее или дневное время.

Данные, касающиеся роли ГКС в развитии остеопороза при ревматоидном артрите, противоречивы. Несмотря на то, что способность ГКС индуцировать развитие остеопороза не вызывает сомнений, у больных ревматоидным артритом имеет место много других факторов, оказывающих негативное влияние на массу костной ткани (хроническое воспаление, нарушение двигательной активности и др.).

Имеются сведения о том, что адекватная терапия низкими дозами ГКС (5-7,5 мг/сут) ассоциируется с менее выраженным снижением плотности кости, чем лечение высокими (>10 мг/сут) или очень низкими (<5 мг/сут) дозами ГКС. Это позволяет предположить, что низкие дозы ГКС у некоторых больных ревматоидным артритом могут обладать определенным ан тиостеопоротическим действием в связи с улучшением подвижности суставов и уменьшением выраженности воспаления.

В последние годы особое внимание исследователей привлечено к проблеме резистентности к ГКС, наблюдаемой у больных ревматическими (РА, СКВ) и неревматическими (болезнь Крона, саркоидоз, хроническая крапивница, бронхиальная астма) заболеваниями, злокачественными новообразованиями и при пересадке органов и тканей. Полагают, что частота резистентности к ГКС в популяции довольно высока и затрагивает не менее 25% здоровых индивидуумов. В основе резистентности к ГКС лежат разнообразные, пока еще недостаточно изученные механизмы, регистрирующиеся на клеточном (снижение чувствительности лимфоцитов к ГКС-индуцированному апоптозу), молекулярном (увеличение экспрессии иРНК ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-13 в лимфоцитах) и рецепторном (увеличение экспрессии глюкокортикостероидных рецепторов α, снижение связывающей аффинности ГКС-рецепторов) уровнях.

Таким образом, ГКС остаются одними из наиболее эффективных препаратов для лечения ревматических заболеваний, позволяют существенно улучшить прогноз и повысить качество жизни больным такими тяжелыми ревматическими заболеваниями, как СКВ, полимиозит/дерматомиозит, некоторые формы системных васкулитов (включая ревматоидный васкулит). При ревматоидном артрите применение низких доз ГКС позволяет получить не только симптоматический эффект, но и в комбинации с «базисными» противоревматическими препаратами, вероятно, создает реальные предпосылки для модификации течения болезни, снижения скорости прогрессирования деструктивного процесса в суставах. Однако наиболее оптимальные схемы назначения ГКС, показания и противопоказания для их применения, место пульс-терапии в комплексном лечении ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний требуют дальнейшего изучения.