Ревматология
 

 

 

 

Современные проблемы глюкокортикоидной терапии

 

Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов
(кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова)

 

 


Лечение
ревматоидного артрита
в Израиле

Бесплатная заочная
консультация
врача-ревматолога

 

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в медицине неразрывно связана с развитием ревматологии. Изучение ГКС началось еще в начале 20-х годов XX в. с клинических наблюдений американского клинициста-ревматолога Ф.Хенча, работавшего в знаменитой клинике Мейо (США). Он обратил внимание на то, что во время беременности у женщин, страдающих ревматоидным артритом, наблюдается уменьшение воспаления суставов. Было высказано предположение о том, что развитие беременности стимулирует синтез адренокортикотропного вещества, которое было обозначено как «субстанция X», вероятно, обладающего противовоспалительной активностью. К середине 30-х годов группа американских биохимиков под руководством Кендала изолировала несколько адренокортикотропных веществ, среди которых наиболее высокой активностью обладала субстанция Е, в настоящее время известная как кортизол. В сентябре 1948 г. 29-летней женщине-инвалиду, длительно страдавшей тяжелым ревматоидным артритом, было сделано несколько внутримышечных инъекций кортизола, что привело к очень быстрому и значительному уменьшению воспаления суставов. В 1950 г. за открытие глюкокортикостероидных гормонов и создание на этой основе противовоспалительных глюкокортикостероидных препаратов группа исследователей во главе с Ф.Хенчем были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В России в середине 50-х годов ГКС (преднизон) впервые с успехом использованы для лечения ряда ревматических заболеваний А.И.Нестеровым и Е.М.Тареевым.

До сих пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, ГКС остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов. Сфера их применения при заболеваниях человека чрезвычайно разнообразна: трансплантология, лечение аллергических и гематологических болезней, заболеваний почек, кишечника, печени, глаз, кожи и особенно ревматических заболеваний, при которых (наряду с бронхиальной астмой) показана длительная терапия ГКС. Известно, что в США ГКС назначаются более чем 5 млн больных с различными заболеваниями внутренних органов.

ГКС оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной системы. В физиологических дозах эти препараты модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный опыт посредством изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГКС предотвращают или отменяют развитие воспаления и иммунологически опосредованные процессы путем подавления миграции лейкоцитов в зону воспаления, модуляции функциональной активности лейкоцитов, эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов, ингибиро- вании синтеза и цитотоксических эффектов гуморальных медиаторов воспаления. Основной молекулярный механизм, лежащий в основе биологической активности ГКС, - регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Препараты проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГКС-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. ГКС-рецепторы регулируют транскрипцию ГКС-зависимых генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного. Во-первых, внутри клетки они образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements-GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГКС-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor, NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Недавно открыт еще один важный механизм действия ГКС, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB - IkBa.

Следует особо подчеркнуть многообразие форм глюкокортикостероидной терапии, которая может проводиться путем системного (перорального или парентерального) введения препаратов или локальной терапии (внутрисуставная, ингаляционная, внутриректальная и др.), а также в виде мазей, капель и др.

В ревматологии системное применение ГКС является основным (или одним из основных) подходов к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний: СКВ, большинство форм системных васкулитов, идиопатические воспалительные миопатии, а также важным компонентом комплексной терапии ревматоидного артрита.

Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях

Заболевания

Показания

Доза

PA

Неэффективность НПВП или противопоказания для назначения НПВП +базисная терапия) Ревматоидный васкулит

Преднизолон < 10 мг/сут Преднизолон 1 мг/кг-сут + циклофосфамид 1- 2 мг/кг/сут

СКВ

Артрит, низкая активность болезни Поражение почек и ЦНС

Преднизолон 15 мг/сут

Преднизолон 1 мг/кг-сут + циклофосфамид (пульс-терапия)

Полимиозит (дерматомиозит)

 

1 мг/кг/сут

 

Синдром Шегрена

Васкулит

Преднизолон 1 мг/кг-сут

Узелковый полиартериит и синдром Черга-Стросса

Умеренная активность

Преднизолон 1 мг/кг-сут

Высокая активность

Преднизолон 1 мг/кг-сут + циклофосфамид 1- 2 мг/кг/сут

Гранулематоз Вегенера и микроскопический полиартериит

 

Преднизолон 1 мг/кг/сут + циклофосфамид 1- 2 мг/кг/сут

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия

 

Преднизолон 1 мг/кг-сут + циклофосфамид 1- 2 мг/кг/сут

Системная склеродермия Миозит, плеврит, васкулит, перикардит, артрит Преднизолон 15- 60 мг/сут
Синдром эозинофилии- миалгии   Преднизолон 1 мг/кг/сут
Рецидивирующий полихондрит   Преднизолон 0,5 - 1 мг/кг-сут
Побочные эффекты базисной терапии   Соли золота, D-пеницилламин, сульфасалазин и др. 15-60 мг/сут

Одним из наиболее часто применяемых и эффективных вариантов лечения ГКС является инъекционное (локальное) введение препаратов как в полость сустава, так и в пер партикулярные ткани (сухожильные влагалища, суставные сумки). Впервые гидрокортизон введен в коленный сустав больного ревматоидным артритом известным американским ревматологом Холландером еще в 1951 г., что привело не только к уменьшению воспаления, но и улучшению общего состояния больного. Уже через 10 лет Холландер, проанализировав результаты более чем 100 тыс. внутрисуставных (и околосуставных) введений ГКС, проведенных более чем у 4000 больных, подтвердил противовоспалительный эффект этого вида лечения, отметил безопасность повторных инъекций. В настоящее время локальная терапия ГКС при разнообразных воспалительных поражениях опорно-двигательного аппарата не вызывает сомнений, но ее успех зависит от ряда факторов (правильная оценка показаний и противопоказаний, выбор препарата, его дозировка, техника проведения манипуляции, соблюдение правил асептики и антисептики). Следует подчеркнуть, что особенно широкое распространение получили мощные длительно действующие (пролонгированные) ГКС, к наиболее эффективным из них, несомненно, относится дипроспан. Он представляет собой смесь натрий-фосфатной соли бетаметазона, которая хорошо растворяется, и поэтому быстро всасывается, обеспечивая быстрый эффект (в течение нескольких часов), и бетаметазона ацетата (или бетаметазона пропионата), который слабо растворяется и медленно всасывается. Комбинация этих веществ обеспечивает быстрое действие препарата, продолжающееся длительное время (до 30-35 дней).

Важным этапом на пути повышения эффективности терапии ГКС явилось внедрение в клиническую практику метода «пульс-терапия», под которым подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГКС (1000 мг метилпреднизолона) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс- терапии используют метилпреднизолон, а в последнее время - дексаметазон (дексавен).

Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

Заболевание

Комментарий

СКВ без нефрита

Эффективный метод купирования внепочечных проявлений (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения; поражение ЦНС (?)

Волчаночный нефрит

В сочетании с циклофосфамидом

Системные васкулиты

В большинстве случаев (за исключением гигантоклеточного артериита) в сочетании с цитотоксическими иммунодепрессантами

Полимиозит (дерматомиозит)

Эффективен при ювенильном дерматомиозите, снижает частоту кальциноза. При полимиозите (дерматомиозите) у взрослых применяется в случае развития опасных для жизни осложнений

Ревматоидный артрит

Ревматоидный васкулит (+ цитотоксические иммунодепрессанты); «bridge»- терапия (?)

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия, ГКС обычно сочетается с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, что позволяет улучшить прогноз заболевания.

В процессе системного применения ГКС очень скоро стало очевидным, что лечение этими препаратами ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных явлений, что существенно ограничивает их использование в клинической практике (табл. 20.2). Среди них особое место занимает ГКС-индуцированный остеопороз, который рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий терапии этими препаратами.

Побочные эффекты в зависимости от дозы ГКС

Побочные эффекты

вероятные при высокой дозе

вероятные при высокой и низкой дозе

определенные

Инфекции

 

Ожирение

Остеонекроз

Остеопороз
Миопатия
Синдром отмены

 

Панкреатит
Разрыв кишечника

Пептическая язва

 

Гипертензия Дислипопротеинемия

 

 

Задержка роста плода

 

 

Психоз

 

Катаракта,
глаукома

Нарушение репарации

 

Угри
Гирсуитизм
Пурпура
Атрофия кожи

Патология оси гипофиз-гипоталамус-надпочечники

 

Сахарный диабет

В последние годы были проведены дополнительные клинические испытания, позволившие разработать более строгие показания к применению ГКС в ревматологии, схемы лечения. Тем не менее, несмотря на продолжающиеся с возрастающей интенсивностью исследования до сих пор остается немало вопросов, касающихся характера взаимосвязи между вводимой дозой препарата и выраженностью противовоспалительного эффекта, соотношения эффективности и токсичности, оптимального времени назначения ГКС с учетом циркадных колебаний синтеза кортизола и, наконец, механизмов, лежащих в основе резистентности к глюкокортикостероидным препаратам или предрасположенности к развитию побочных эффектов.

Большой интерес представляют недавно полученные данные о том, что в зависимости от дозы эффекты ГКС могут реализовываться на разных уровнях. В низких концентрациях (>10 -12 моль/л) ГКС реализуют свое действие за счет так называемых геномных эффектов, в средних концентрациях (>10 -9 моль/л) - за счет как геномных, так и рецепторопосредованных. В высоких концентрациях (>10-4 моль/л) наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль играет способность ГКС влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней. Эти данные в определенной степени позволяют объяснить различия в противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГКС при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (~ 1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Достижения и нерешенные проблемы терапии ГКС особенно ярко видны на примере ревматоидного артрита - широко распространенного системного аутоиммунного ревматического заболевания, рассматриваемого как прототип хронических воспалительных заболеваний человека, фармакотерапия которого продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем современной медицины.

За

Против

Подавляют симптомы (боль, скованность, суставной индекс) и лабораторные (СОЭ, СРБ) признаки воспаления

В низких дозах эффективны не всегда; у некоторых больных быстро развиваются побочные эффекты

Улучшают «качество жизни» больных; замедляют рентгенологически выявляемое прогрессирование артрита

Не улучшают отдаленный (через 20 лет) прогноз болезни

Могут замедлять снижение плотности костной ткани, особенно в шейке бедренной кости

Могут увеличивать риск остеопоротических переломов

Предполагают, что в основе развития ревматоидного артрита (по крайней мере на ранней стадии) лежит активация Т-лимфоцитов по Th1-типу, а хронизация ревматоидного воспаления определяется нарушением равновесия между синтезом провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые рецепторы ФНО-α, ИЛ-4) с преобладанием синтеза первых над вторыми. Учитывая характер нарушений в системе иммунитета при ревматоидном артрите и известных механизмов противовоспалительной активности ГКС, можно выделить следующие основные точки приложения этих препаратов, которые объясняют эффективность локальной и системной ГКС-терапии при этом заболевании: подавление Thl-типа (провоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-2, ИФ-γ) и стимуляция Тh2-типа (антивоспалительного) иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-10) (см. рисунок), ингибирование экспрессии генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), молекул адгезии, протеиназ (коллагеназа, стромелизин) и других ферментов, подавление синтеза простагландинов (ингибирование циклооксигеназы-2 и липокортинзависимые механизмы).

Взаимодействие между глюкокортикостероидами и цитокинами Th-1 и Th-2 типов.

Взаимодействие между глюкокортикостероидами и цитокинами Th-1 и Th-2 типов.

Очевидно, что ГКС потенциально обладают способностью влиять на большинство патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления. Действительно, в серии исследований было обнаружено, что назначение ГКС больным ревматоидным артритом ассоциируется с подавлением синтеза ФНО-а и ИЛ-1β синовиоцитами, ФНО-индуцированной гиперэкспрессии межклеточной молекулы адгезии-1 (ICAM-1) синовиальными фибробластами, миграции нейтрофилов в полость суставов, снижением экспрессии β2-интегрина (CD1 lb), а также снижением прилипания лимфоцитов больных ревматоидным артритом к культивируемым фибробластам, что связывают с подавлением экспрессии сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1). На фоне пульс-терапии ГКС отмечено снижение уровня растворимых ИЛ-2-рецепторов (маркер активации Т-клеточного иммунитета) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и ИЛ-8) в сыворотке крови. Примечательно, что в целом пульс-терапия ГКС оказывает такое же воздействие на систему иммунитета у больных ревматоидным артритом, какое имеет место при введении больным моноклональных антител к ФНОα (см. таблицу). Это позволяет предположить, что одной из важных точек приложения ГКС при ревматоидном артрите является прежде всего ингибирование синтеза ФНО-α, гиперпродукция которого рассматривается в качестве одного из ключевых элементов иммунопатогенеза ревматоидного артрита. Наконец, ГКС в физиологических концентрациях ингибируют циклооксигеназу-2, которая играет основную роль в синтезе простагландинов, обладающих воспалительной активностью.

Сходство механизмов действия пульс-терапии ГКС и моноклональных анти-ФНОα при ревматоидном артрите

Механизм действия

Анти-ФНОα

Пульс-терапия

Кинетика ответа

Быстрый

Быстрый

Отсутствие эффекта

Около 20%

Около 20%

Обострение

6-12 нед

6-12 нед

Последующий эффект при повторном введении

+

+

Побочные эффекты

Минимальные

Минимальные

Тахифилаксия

Возможна

Возможна

В последние годы активно изучается еще один аспект ГКС-терапии ревматоидного артрита, который может объяснить высокую эффективность этих препаратов. Полагают, что один из важных патогенетических механизмов ревматоидного артрита (по крайней мере у некоторых больных) может быть связан с дефектами на уровне оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник, поскольку эндогенное увеличение синтеза кортизола имеет большое значение для предотвращения избыточной активации иммунной системы и хронизации воспаления. Известны данные о том, что у больных ревматоидным артритом отмечены отсутствие суточных колебаний концентрации кортизола в сыворотке крови, неадекватный синтез кортизола в ответ на стрессорные стимулы и низкий базальный уровень этого гормона, не соответствующий выраженности воспалительного процесса, ослабление базального и кортикотропинстимулированного синтеза кортизола.

Однако несмотря на то, что возможность лечения ГКС больных ревматоидным артритом теоретически хорошо обоснована, результаты клинического применения этих препаратов весьма противоречивы. Еще в ранних исследованиях было показано, что преднизолон в суточной дозе 30-40 мг/сут обладает более выраженной противовоспалительной активностью, чем высокие дозы (более 6 г/сут) аспирина. Однако развитие большого числа побочных эффектов на фоне лечения столь высокими дозами ГКС приостановило дальнейшее изучение эффективности высоких доз ГКС при ревматоидном артрите.

В начале 1980 г. E.Harris  предложил использовать низкие дозы ГКС при ревматоидном артрите в качестве так называемой мост-терапии («bridge») до того момента, когда начнут действовать базисные противоревматические препараты. В целом есть основания полагать, что низкие дозы ГКС (7-15 мг/сут) в ряде случаев позволяют адекватно контролировать ревматоидное воспаление, не уступая в этом отношении другим методам лечения, и обладают приемлемым профилем токсичности.

В последние годы особый интерес вызывают «базисные» (или «модифицирующие болезнь») эффекты ГКС. По данным недавно проведенного двойного слепого контролируемого исследования, лечение преднизолоном (7,5 мг/сут) в течение 2 лет в сочетании с базисной терапией снижает скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным ревматоидным артритом.

Серия специальных исследований посвящена оценке возможностей пульс-терапии ГКС при ревматоидном артрите. Имеются данные о том, что пульс-терапия ГКС позволяет поддерживать клиническое улучшение в течение определенного периода (по крайней мере 24 нед), до начала действия базисных противоревматических препаратов, снизить частоту ранних побочных эффектов.

Важные результаты получены недавно при изучении связи между клинической эффективностью ГКС и временем назначения препаратов с учетом их фармакокинетики и циркадных колебаний уровня кортизола и цитокинов. Появились данные о том, что назначение преднизолона (5-7,5 мг) больным ревматоидным артритом в ночное время предпочтительнее с точки зрения клинической эффективности и подавления секреции провоспалительных цитокинов, чем в утренние часы. Фактически преднизолон в дозе 5 мг, назначенный в 2 ч ночи, проявлял такую же антивоспалительную активность, как и доза преднизолона 15-17,5 мг, принятого в утреннее или дневное время.

Данные, касающиеся роли ГКС в развитии остеопороза при ревматоидном артрите, противоречивы. Несмотря на то, что способность ГКС индуцировать развитие остеопороза не вызывает сомнений, у больных ревматоидным артритом имеет место много других факторов, оказывающих негативное влияние на массу костной ткани (хроническое воспаление, нарушение двигательной активности и др.).

Имеются сведения о том, что адекватная терапия низкими дозами ГКС (5-7,5 мг/сут) ассоциируется с менее выраженным снижением плотности кости, чем лечение высокими (>10 мг/сут) или очень низкими (<5 мг/сут) дозами ГКС. Это позволяет предположить, что низкие дозы ГКС у некоторых больных ревматоидным артритом могут обладать определенным ан тиостеопоротическим действием в связи с улучшением подвижности суставов и уменьшением выраженности воспаления.

В последние годы особое внимание исследователей привлечено к проблеме резистентности к ГКС, наблюдаемой у больных ревматическими (РА, СКВ) и неревматическими (болезнь Крона, саркоидоз, хроническая крапивница, бронхиальная астма) заболеваниями, злокачественными новообразованиями и при пересадке органов и тканей. Полагают, что частота резистентности к ГКС в популяции довольно высока и затрагивает не менее 25% здоровых индивидуумов. В основе резистентности к ГКС лежат разнообразные, пока еще недостаточно изученные механизмы, регистрирующиеся на клеточном (снижение чувствительности лимфоцитов к ГКС-индуцированному апоптозу), молекулярном (увеличение экспрессии иРНК ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-13 в лимфоцитах) и рецепторном (увеличение экспрессии глюкокортикостероидных рецепторов α, снижение связывающей аффинности ГКС-рецепторов) уровнях.

Таким образом, ГКС остаются одними из наиболее эффективных препаратов для лечения ревматических заболеваний, позволяют существенно улучшить прогноз и повысить качество жизни больным такими тяжелыми ревматическими заболеваниями, как СКВ, полимиозит/дерматомиозит, некоторые формы системных васкулитов (включая ревматоидный васкулит). При ревматоидном артрите применение низких доз ГКС позволяет получить не только симптоматический эффект, но и в комбинации с «базисными» противоревматическими препаратами, вероятно, создает реальные предпосылки для модификации течения болезни, снижения скорости прогрессирования деструктивного процесса в суставах. Однако наиболее оптимальные схемы назначения ГКС, показания и противопоказания для их применения, место пульс-терапии в комплексном лечении ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний требуют дальнейшего изучения.