Ревматология
 

 

 

 

Возможности и перспективы фармакотерапии остеоартроза

 

Канд.мед.наук Е.С.Цветкова,
канд.мед.наук Л.И.Алексеева
(Институт ревматологии РАМН)

 

 


Лечение
остеоартроза
в Израиле

Бесплатная заочная
консультация
врача-ревматолога

 

Остеоартроз занимает лидирующее место (60%) среди ревматических заболеваний. Распространенность в популяции остеоартроза (6,43%) коррелирует с возрастом, достигая максимальных показателей (13,9%) в возрастной группе старше 45 лет. Женщины болеют остеоартрозом почти в 2 раза чаще мужчин. Частота остеоартроза в семьях больных в 2 раза выше, чем в популяции, причем риск развития остеоартроза у лиц с врожденными дефектами опорно-двигательного аппарата повышен в 7,7 раза, у лиц с избыточной массой тела - в 2 раза.

Первичный остеоартроз (по Международной классификации - остеоартрит) - одно из самых распространенных заболеваний, при котором в патологический процесс вовлекаются гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка и другие структуры сустава, такие как внутрисуставные связки, суставная капсула и прилежащие к суставу мышцы и сухожилия.

Воспаление является наиболее универсальным патологическим процессом, лежащим в основе клинических проявлений ревматических болезней, в том числе, как выявлено в последние годы, и при первичном остеоартрозе.

Лечение остеоартроза в конечном итоге может рассматриваться как антивоспалительное, несмотря на то, что противовоспалительный эффект различных лекарственных средств реализуется неодинаковыми механизмами.

Современные подходы к фармакотерапии остеоартроза базируются на знаниях о патогенезе данного заболевания. Сложность патогенеза остеоартроза определена особенностями строения гиалинового хряща и его взаимодействия с другими основными структурами сустава. Гиалиновый хрящ состоит из клеток (хондроцитов), занимающих всего от 1 до 10% объема, и внеклеточного вещества (матрикса), представленного прежде всего коллагеном II типа, сульфатированными протеогликанами (ПГ) и гиалуроновой кислотой (несульфатированный ПГ). Сульфатированные ПГ содержат гликопротеиды («стержневые» белки) и гликозаминогликаны (ГАГ), в основном хондроитин-4,6-сульфат и кератансульфат. Хондроциты окружены трехмерной сетью аркадообразно расположенных коллагеновых волокон, переплетенных с сетью агрегатов ГАГ, что в норме обеспечивает биомеханические возможности хряща - так называемую «обратную деформацию» - максимальное сжатие при нагрузке и последующее полное преодоление деформации. Хондроциты являются высокодифференцированными клетками, которым отводится основная роль в поддержании хряща в нормальном состоянии. Объясняется это тем обстоятельством, что в норме хондроцит продуцирует не только ПГ, коллаген II типа, но и энзимы (коллагеназу и протеазы), обладающие способностью разрушать матрикс, т.е. вызывать так называемый хондролизис. Другими словами, нормальное состояние хряща зависит от равновесия анаболических и катаболических процессов.

При возникновении остеоартроза данный баланс нарушается. На самых ранних стадиях остеоартроза хрящевые структуры еще способны к самоограничению деструкции, однако через определенный промежуток времени процесс разрушения хряща становится безудержным, резко снижается синтез нормального коллагена и ПГ. Поврежденный хондроцит вырабатывает ПГ, неспособные к агрегации, и вместо нормального для хряща коллагена II типа продуцирует коллаген I, IX и X типов, не образующий фибрилл. Интенсивность катаболического процесса усугубляется избыточной продукцией хондроцитами, клетками синовии и субхондральной кости провоспалительных цитокинов - ИЛ-1 и ФНО. ИЛ-1 играет ключевую роль в патогенезе воспаления, прямо влияя на такие катаболические факторы, как уровень оксида азота и металлопротеиназ.

Установлено, что в артрозном хряще концентрация металлопротеиназ повышается на 150% при минимальном увеличении тканевого ингибитора данной протеазы, что способствует прогресси- рованию деструкции. Кроме того, подтверждением воспалительной природы происходящих при остеоартрозе процессов является тот факт, что при возникновении остеоартроза в хондроцитах происходит накопление циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) - провоспалительного изофермента, в значительной степени определяющего интенсивность воспаления при всех ревматических заболеваниях. Полноценной репарации хряща не происходит, гиалиновый хрящ разволокняется, образуются множественные эрозии и трещины различной глубины. Дальнейшее прогрессирование остеоартроза приводит к полной потере гиалинового хряща.

Основная цель терапии остеоартроза заключается в восстановлении нормальной структуры гиалинового хряща путем активации синтеза полноценных ГАГ и коллагена II типа хондроцитами, подавлении катаболических процессов и увеличении резистентности хондроцитов к воздействию протеаз и цитокинов.

Исходя из знаний о патогенезе остеоартроза, общие задачи лечения данного хронического прогрессирующего заболевания суставов могут быть сведены к предотвращению деструкции хряща, уменьшению боли и к улучшению функции суставов.

Очевидно, что решение основных задач терапии возможно лишь при длительном комплексном использовании лекарственных препаратов, воздействующих на основные патогенетические звенья остеоартроза.

Условно все препараты, применяемые при лечении остеоартроза, подразделяются на две группы:

  1. препараты симптоматического действия (symptoms modifying drugs);
  2. препараты патогенетического или, иначе, структурно-модифицирующего действия (structure modifying drugs).

Условность подобного деления заключается в том, что лекарственные препараты могут иметь смешанные свойства, отнесение их к определенной группе вызвано в основном недостаточностью наших знаний о механизмах действия лекарств, применяемых при остеоартрозе.

Традиционно к препаратам первой группы относят нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), наиболее часто используемые при лечении остеоартроза и имеющие преимущественное значение для устранения основных проявлений этого заболевания, главным образом боли и синовита. При длительном применении НПВП, воздействуя на различные патологические звенья воспаления, прежде всего подавляя активность фермента циклооксигеназы и биосинтез простагландинов, приводят к ограничению воспаления и анальгетическому эффекту. НПВП, применяемые при остеоартрозе, должны обладать бесспорной антивоспалительной активностью при минимальном риске возникновения побочных реакций и сочетаться с целым рядом других лекарственных средств (гипотензивные, антидиабетические и др.). Эти требования обусловлены прежде всего возрастом пациентов, страдающих остеоартрозом, и нередким наличием у данных больных так называемых сопутствующих болезней, прежде всего артериальной гипертонии, сахарного диабета, язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и др. Следует учитывать, что с возрастом уменьшается масса печени, замедляется ток крови, снижается скорость фильтрации в клубочках почек, повышается масса тела, что в целом увеличивает риск возникновения токсических реакций при применении НПВП.

Наибольшее внимание при назначении НПВП больным остеоартрозом должны привлекать лекарственные гастропатии, проявляющиеся развитием глубоких эрозий и язв препилорического и антрального отделов желудка, в ряде случаев приводящие к опасным для жизни кровотечениям. Поскольку риск возникновения таких побочных реакций не уточнен (часто они бывают бессимптомными), следует в динамике, особенно при длительном назначении НПВП, проводить ежегодно гастроскопию для своевременной коррекции возникающих осложнений. Другие известные побочные реакции НПВП не отличаются по спектру и частоте от побочных реакций, описанных при назначении данной группы лекарств больным другими ревматическими заболеваниями.

Из всех известных применяемых с конца 60-70-х годов НПВП для терапии остеоартроза наиболее подходят ибупрофен (1200-1800 мг/сут), диклофенак натрия (100-150 мг/сут) и флугалин (100-200 мг/сут). Опыт Института ревматологии РАМН по длительному (12 и 36 мес) применению флугалина и диклофенака натрия при остеоартрозе крупных суставов свидетельствует о возможной минимализации артралгий и проявлений синовита у подавляющего большинства больных, причем риск возникновения побочных реакций (прежде всего лекарственной гастропатии) наиболее высок в первые месяцы приема указанных НПВП. Ориентиром в выборе конкретного НПВП и оптимальной дозы должны служить индивидуальная чувствительность к препарату, а также преобладание основных симптомов остеоартроза - синовита или артралгий.

Что касается индометацина, то данный препарат наименее показан при остеоартрозе, а для длительного применения не показан вообще из-за высокого риска развития побочных реакций. Кроме того, следует принимать во внимание возможность прямого отрицательного воздействия индометацина на хрящ при остеоартрозе, поскольку препарат подавляет синтез ПГ.

Наиболее перспективными для лечения остеоартроза НПВП являются селективные ингибиторы ЦОГ-2, имеющие высокую антивоспалительную активность и отличающиеся хорошей переносимостью, главным образом за счет минимального раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, следует учитывать определенную патогенетическую направленность действия подобных средств (за счет подавления ЦОГ-2 в хондроцитах при возникновении остеоартроза). На российском фармацевтическом рынке из активных ингибиторов ЦОГ-2 имеется мовалис (мелоксикам), применяемый в суточной дозе 7,5 или 15 мг. Мовалис сочетается с дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, антидиабетическими препаратами, β-блокаторами и может быть применен у больных пожилого возраста, а также у пациентов с начальными признаками почечной и печеночной недостаточности без риска увеличения частоты побочных реакций.

В тех случаях, когда назначение НЦВП затруднено или невозможно, используется местное, т.е. внутрисуставное, введение ГКС, которые уменьшают уровень клеточного метаболизма, подавляют клеточную пролиферацию, продукцию металлопротеиназы и ИЛ-1, участвующего в деструкции хряща. Следует учитывать, что ГКС подавляют образование макромолекул ГАГ. Основным показанием для применения ГКС является наличие синовита, причем перед их введением необходимо удалить синовиальную жидкость. Местное назначение ГКС является паллиативным методом лечения, и на протяжении одного года число внутрисуставных введений в один сустав не должно превышать четырех. Считается, что необходимость двукратного введения ГКС в один сустав на протяжении 12 мес свидетельствует о неэффективности проводимого лечения остеоартроза и требует пересмотра всего плана ведения больного и коррекции медикаментозной терапии. Если применяется триамцинолона ацетонид (кеналог), его доза в зависимости от объема сустава колеблется от 20 мг для коленного сустава до 4 мг для проксимальных и дистальных межфаланговых суставов кисти. Эффективность ГКС зависит от техники внутрисуставного введения, выраженности синовита, размера сустава и типа применяемого препарата. Наименее эффективным ГКС, обладающим при этом большим по сравнению с другими числом побочных реакций, является гидрокортизон.

К препаратам второй группы, т.е. к структурно-модифицирующим средствам, могут быть отнесены те, основным компонентом которых являются сульфатированные и (возможно) несульфатированные ГАГ. Основа действия препаратов второй группы - подавление энзимов, вызывающих деструкцию хряща, усиление метаболических процессов в субхондральной кости и стимуляция выработки хондроцитами полноценных ГАГ. Отличительной особенностью этих препаратов являются время наступления эффекта (обычно спустя 2-8 нед от начала лечения) и сохранение эффекта в течение 2-3 мес после прекращения лечения.

Наиболее известными лекарственными средствами данной группы являются гликозаминогликан поли сульфат (артепарон), полипептидный комплекс ГАГ (румалон) и гиалуронат натрия (гиалган). Указанные препараты применяются внутримышечно (артепарон, румалон) и/или внутрисуставно (артепарон, гиалган), повторными курсами и рассчитаны на длительное, часто многолетнее, применение. Несмотря на доказанную эффективность данных лекарств, их значение в последние годы утрачивается. Этому способствуют как медицинские (парентеральный путь введения), так и немедицинские (отсутствие на фармацевтическом рынке, высокая цена и др.) причины.

В последние годы список препаратов с предполагаемым структурно-модифицирующим действием пополнился ГАГ, назначаемыми per os, что, бесспорно, для длительного лечения предпочтительнее, чем инъекционные формы. Гистохимические исследования биопсийного материала показали, что при остеоартрозе хрящ теряет примерно 40-50% ГАГ, поэтому применение данных препаратов является весьма привлекательным и патогенетически обоснованным. При фармакокинетических исследованиях выявлено, что при приеме внутрь они хорошо абсорбируются и обнаруживаются в высоких концентрациях в синовиальной жидкости и поврежденном хряще. Они обладают противовоспалительной активностью (воздействуя в основном на клеточный компонент воспаления), стимулируют синтез ПГ и гиалуроновой кислоты, ингибируют действие протеолитических ферментов (исследования in vivo).

Глюкозамина сульфат (препарат дона) и хондроитина сульфат (препарат структум), являясь структурными компонентами нормального гиалинового хряща, как свидетельствуют контролируемые международные исследования и данные Института ревматологии РАМН, способны при систематическом применении уменьшить клинические проявления артроза любой локализации за счет подавления активности хондролитических ферментов (при отсутствии воздействия на синтез ПГ. Дона назначается по 1500 мг (содержимое 1 пакетика) в день курсами по 6 нед с интервалом в 1-2 мес. Препарат сочетается с НПВП и, по экспериментальным данным, препятствует отрицательному влиянию последних на синтез ГАГ.

Структум в течение первых 3 мес приема применяется при остеоартрозе в дозе 1500 мг, в последующие недели и месяцы доза уменьшается до 1000 мг. Возможно сочетание с НПВП, а при наступлении клинического улучшения целесообразно уменьшение дозы НПВП.

В клинических исследованиях, в том числе проведенных в Институте ревматологии РАМН, продемонстрирована эффективность препаратов дона и структум в отношении влияния на болевой синдром, выраженность синовита, функциональное состояние суставов, возможность уменьшения дозы НПВП, а также улучшение качества жизни больных остеоартрозом. В международных исследованиях последних лет установлено, что назначение препаратов дона и структум в течение нескольких лет позволяет замедлить прогрессирование остеоартроза. Существенно, что клиническая эффективность этих препаратов подтверждена лабораторным (содержание кератансульфата и остеокальцина в крови, пиридинолина в моче) и инструментальным (рентгенография и магнитно-резонансная томография) мониторингом. Особым преимуществом препаратов дона и структум является очень низкая частота побочных реакций, в том числе и при их многолетнем приеме.

Углубление современных представлений о патогенезе и течении остеоартроза, создание препаратов, сочетающих в себе патогенетическую направленность и хорошую переносимость, создают предпосылки для изменения прогноза заболевания и улучшения качества жизни больных.