Ревматология
 

 

 

 

Болезнь Лайма - мультидисциплинарная проблема

 

Д-р мед. наук Л.П.Ананьева
(Институт ревматологии РАМН)

 

 


Лечение
болезни Лайма
в Израиле

Бесплатная заочная
консультация
врача-ревматолога

 

В 1975 г. в г. Лайм (США) была отмечена вспышка артритов у детей. Авторы, описавшие лайм-артрит, предположили, что имеют дело с новой болезнью. Впоследствии был распознан более широкий спектр симптомов, который, как выяснилось, развивался после присасывания клеща: кожная мигрирующая эритема, интоксикация, артралгии или артрит и неврологические расстройства. Этот расширенный симптомокомплекс получил название болезни Лайма (Lyme disease), или лаймской болезни. Обнаружение спирохетоподобного микроорганизма в иксодовых клещах  и выделение этих спирохет из крови, кожи и цереброспинальной жидкости пациентов с болезнью Лайма  указало на спирохетозную этиологию болезни.

В 1984 г. спирохета была идентифицирована как новый вид боррелий. В 1985 г. на II Международном симпозиуме по болезни Лайма в Вене был принят термин «боррелиоз Лайма» (Lyme borreliosis) как более точный для обозначения этого симптомокомплекса. Лаймский боррелиоз - природно-очаговое мультисистемное воспалительное заболевание, вызываемое спирохетами рода боррелий, переносчиками которых являются иксодовые клещи.

Болезнь Лайма имеет глобальное распространение в местах обитания иксодовых клещей, в основном в северном полушарии планеты; встречается в Северной и Южной Америке, Европе и Азии. В России, являющейся, по-видимому, самым большим ареалом болезни в мире, эндемичные регионы протянулись от Балтики до Дальнего Востока и Сахалина. С момента введения государственной регистрации болезни Лайма в 1992 г. средняя заболеваемость по всей Российской Федерации возросла в три раза и в 1996 г. достигала в ряде эндемичных регионов 20-30 и даже 89 свежих случаев на 100 тыс. населения. В 1997 г. заболеваемость по России составляла в среднем 4,7 на 100 000 населения (по данным Федерального Центра Госсанэпиднадзора РФ).

Первым клиническим симптомом инфекции является локальное кожное воспаление (эритема) в месте присасывания клеща в ответ на инвазию боррелии. Патогномоничным ранним симптомом болезни является мигрирующая эритема, которая в своем классическом виде считается диагностическим критерием ранней стадии болезни. Мигрирующая эритема появляется в месте присасывания клеща сначала в виде макулы или папулы, которая постепенно увеличивается в размерах от 5 см в диаметре (в среднем до 15-20 см). В дебюте заболевания часто возникает «гриппоподобный синдром»: головная боль, слабость и разбитость, лихорадка, миалгии и артралгии, боли или скованность в области шеи, иногда конъюнктивит, боли в горле. В случае безэритематозного начала неспецифические проявления болезни приходится дифференцировать с другими острыми лихорадочными состояниями.

Проникнув в кожу, возбудитель может распространяться далее гематогенно, лимфогенно или периневрально, попадая в различные органы, что проявляется моно- или полиорганными симптомами. В редких случаях наблюдается длительная персистенция боррелии в тканях, болезнь приобретает хроническое течение.

Наряду со стадийностью клиника болезни Лайма характеризуется системностью и включает кожные, неврологические, ревматологические, кардиологические, глазные и другие синдромы, которые развиваются в разных сочетаниях и в разные сроки от начала болезни, что требует дифференциальной диагностики с самым широким кругом заболеваний.

Наибольшим клиническим полиморфизмом характеризуется стадия диссеминации. Клинический маркер диссеминации - вторичная эритема - отмечается в отдаленных от места присасывания клеща участках кожи. Эти изменения напоминают первичный очаг как клинически, так и морфологически. К характерным кожным проявлениям периода диссеминации относят единичную лимфоцитому. Доброкачественная лимфоцитома, или лимфаденоз кожи (lymphadenosis benigna cutis), представляет собой опухолеподобное уплотнение, локализующееся на мочке уха, в области соска молочной железы; может появляться и на других участках кожи. Наряду с типичными кожными проявлениями болезни Лайма встречаются и неспецифические: уртикарный васкулит, нодозная эритема, геморрагическая пурпура, панникулит, периорбитальный отек.

К синдромам, предположительно связанным с боррелиозной инфекцией, относят очаговую склеродермию и некоторые другие склеротические кожные состояния - склерозирующий лихен (lichen sclerosis et atrophicus), эозинофильный фасциит и прогрессирующую гемиатрофию лица. Хронический атрофический акродерматит - относительно редкое проявление позднего периода болезни Лайма. Типично вовлечение разгибательных поверхностей дистальных отделов конечностей: процесс начинается с инфильтративно-воспалительной фазы, за которой через годы следует атрофическая фаза; иногда присоединяется склеротический процесс, напоминающий склеродермию.

Неврологические проявления болезни Лайма представлены симптоматикой, свидетельствующей о поражении как центральной (менингит, энцефалит, миелит, энцефалопатия), так и периферической нервной системы (краниальные нейропатии, радикулопатии, периферическая нейропатия, множественные мононевриты, плечевая плексопатия, пояснично- крестцовая плексопатия, проявления, напоминающие синдром Гийена-Барре, моторная нейропатия и др.).

Дифференциальная диагностика нейроборрелиоза крайне сложна и должна проводиться со многими неврологическими заболеваниями - идиопатической или диабетической периферической нейропатией, цервикальной или люмбальной радикулопатиями различной этиологии, опухолями мозга и мозжечка, рассеянным склерозом, боковым амиотрофическим склерозом, поражением нервной системы при антифосфолипидном синдроме, судорожными расстройствами, атипичной мигренью, головными болями при гипертензии, синуситах и др.

Иногда приходится дифференцировать неврологические проявления болезни Лайма с психическими расстройствами, синдромом хронической усталости, депрессивными состояниями и даже с хронической шизофренией.

Ревматологи проявляют неослабевающий интерес к болезни Лайма, поскольку существенной частью общей клинической картины этой инфекции являются поражение опорно-двигательного аппарата и различные висцериты и васкулиты. Полиорганность, склонность к рецидивирующему и хроническому течению иногда приводят к тому, что эта болезнь протекает под маской ревматических заболеваний. Описаны случаи болезни Лайма, которые симулируют ревматоидный артрит, ювепильный ревматоидный артрит, болезнь Рейтера и другие артропатии, а также ревматизм, СКВ, системная склеродермия, полимиозит. Такие заболевания, как эозинофильный фасциит и фибромиалгия, могут быть связаны с боррелиоз ной инфекцией.

К особенностям суставного синдрома при болезни Лайма относят моноолигоартикулярный характер поражения, преимущественное вовлечение крупных суставов (коленные, тазобедренные, плечевые), умеренный или клинически слабо выраженный синовит, сочетающийся с воспалением периартикулярных тканей, часто развивающийся поблизости от места присасывания клеща, а также сочетание с экстраартикулярными проявлениями болезни, преимущественно с поражением нервной системы. Поражение позвоночника, сакроилеит, уретрит не характерны, и HLA-B27 выявляется с популяционной частотой.

Проявления суставного синдрома при болезни Лайма и основной спектр ревматических заболеваний, с которыми проводится дифференциальная диагностика, приведены ниже.

Существенная доля ревматологических синдромов в клинической картине, их связь с генетической предрасположенностью, в частности с повышением частоты HLA-DR2 и DR4 при хроническом лайм-артрите, системные проявления, развитие аутоиммунных феноменов в процессе развития инфекции - все это обосновывает включение проблемы болезни Лайма в ряд актуальных задач ревматологии.

Ревматологические проявления боррелиоза Лайма

Ревматические заболевания,
с которыми проводится дифференциальная диагностика болезни Лайма

Артралгии

Остеоартроз

Артрит

Региональные болевые синдромы

Тендинит

Серонегативныеспондилоартропатии
Хондромаляция надколенника

Теносиновит

Фибромиалгия

Бурсит

Ревматическая лихорадка
Ревматическая полимиалгия

Энтезопатии

Ревматоидный артрит

Миалгии

Подагра

Миозит

Кристаллическая артропатия

Фиброзиты

Системная красная волчанка
Васкулиты
Септические артриты
Острая парвовирусная инфекция В19

Поражение сердца при болезни Лайма обычно начинается через 3-12 нед от начала заболевания. Наиболее характерны нарушения проводимости - атриовентрикулярные блокады. Степень блокады может быстро меняться от первой до полной. Электрофизиологические исследования выявляют множественные очаговые изменения проводящих путей сердца, поэтому на ЭКГ могут быть отмечены многообразные нарушения проводимости. Описаны также нарушения ритма, среди которых наиболее часто встречаются тахиаритмии (предсердная и вентрикулярная эктопия). Клинически лайм-кардит чаще проявляется умеренными признаками мио- или перикардита, возможна слабо выраженная сердечная недостаточность. Лайм-кардит может протекать благоприятно или персистировать и, как полагают, приводить к формированию дилатационной кардиомиопатии.

Новой проблемой является офтальмоборрелиоз, к проявлениям которого относят неспецифический фолликулярный конъюнктивит, кератит, поражение стекловидного тела, передний увеит, а также неврит зрительного нерва, нейроретинит и нейротрофический кератит на фоне паралича лицевого нерва. К неспецифическим, но нередким для болезни Лайма относят такие проявления, как лимфаденопатия и лимфаденит, гепатит и спленит. Более редко встречаются признаки поражения респираторной системы (гиперемия зева, кашель), почек (гематурия, протеинурия), половых органов (орхит).

Заболевание встречается во всех возрастных группах и у лиц обоего пола. В США лайм-артрит чаще встречается у детей, тогда как у взрослых преобладает субклиническая инфекция. Боррелиоз Лайма у детей составляет 10-15% от общей заболеваемости. Вообще же болезнь Лайма чаще встречается у лиц зрелого и пожилого возраста и характеризуется хронизацией, развитием постинфекционных и параинфекционных проявлений, что ухудшает прогноз и значительно снижает качество жизни.

Необходимо остановиться и на такой особенности лайм-боррелиоза, как способность к трансплацентарной передаче возбудителя, что может приводить к внутриутробной инфекции (как и при других спирохетозах), возникновению пороков развития и даже гибели плода.

Боррелиоз Лайма относится к зоонозам, при которых инфекционный агент циркулирует между клещами и большим кругом позвоночных животных, являющихся резервуаром боррелии в природе. Главными переносчиками инфекции являются иксодовые клещи. Значение болезни постоянно возрастает в связи с выявлением ранее неизвестных очагов, заносом птицами зараженных клещей на новые территории, расширением распространения и ростом численности переносчика в результате экологических изменений, а также процессами массивной миграции людей. Антропогенные воздействия (озеленение, очистка лесов, увеличение пригородного строительства и т.д.) привели к мозаичному распространению лесов, что создало благоприятные условия для клещей и их прокормителей. Зараженные клещи по парковым коридорам проникают из пригородных лесов в городские парки, создавая угрозу городскому населению. Значительная часть заражения людей в России происходит в пригородной зоне и на садово-огородных участках.

Потенциальный риск заболеть болезнью Лайма для проживающих в эндемичном районе определяется комплексом факторов. Большое значение для оценки степени риска заражения имеют такие аспекты, как идентификация резервуара (хозяев) спирохет, характеристика переносчиков - инфицированных клещей, плотность инфицирования векторных клещей, векторные способности клещевых штаммов боррелий и географическое распределение генотипов боррелий. Значение этих факторов можно продемонстрировать на примере изучения резервуара спирохет и взаимоотношения клещей с их прокормителями. В разных географических зонах существует множество видов иксодовых клещей, которые избирательно питаются на разных видах прокормителей. Например, морские птицы являются прокормителями клещей Ixodes urea, инфицированных боррелиями, и, мигрируя между Северным и Южным полушариями, могут через клещей обмениваться спирохетами и разносить их в различные географические зоны. Предполагается существование «немых» природных очагов боррелиоза, где боррелия циркулирует, но болезнь у человека возникает нечасто, поскольку переносчики в очаге редко нападают на человека. Несмотря на то что в таких «немых» очагах боррелии не представляют существенной угрозы для здоровья людей, их циркуляция демонстрирует комплексность экологии этого микроорганизма и разнообразие экологических ниш, оккупируемых этими спирохетами.

Иксодовые клещи являются переносчиками возбудителей многих заболеваний, включая вирус клещевого энцефалита и более 100 арбовирусов. Клещи могут быть инфицированы паразитами Babesia microti, возбудителем эрлихиоза (риккетсиями), пятнистой лихорадки Скалистых гор и рядом других микроорганизмов, которые могут передаваться как изолированно, так и совместно с боррелиями. Присасывание клеща оказалось общим фактором риска для бактериальных, вирусных и протозойных инфекций, что ставит вопрос о необходимости изучения микст-инфекций.

Биология возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов находится в процессе активных исследований. Изучение структуры боррелии и ее генома привело к выявлению большого полиморфизма в строении поверхностных белков в циркулирующих штаммах. Было показано, что конкретные различия в поверхностных белках обусловливают такие особенности биологических свойств, как скорость роста, вирулентность, восприимчивость к бактерицидному действию нормальной сыворотки, стимуляция моноцитов и лимфоцитов к выработке биологически активных субстанций, выраженность иммуногенных свойств и многие другие, что в итоге приводит к разному проявлению патологических реакций. Это позволило приблизиться к расшифровке молекулярного базиса таких общих свойств микробов, как инвазивность, органотропизм и персистенция.

В составе В.burgdorferi было выявлено более 100 различных белков. Белки, наиболее постоянно вступающие в реакцию с сыворотками больных болезнью Лайма, имеют значительно различающуюся молекулярную массу, но только некоторые из них охарактеризованы в отношении функции, иммунодиагностической значимости и иммунопротективных свойств. Так, были обнаружены общие антигенные детерминанты у флагеллярного белка боррелий и миелиновых волокон периферических нервов, нервных клеток и аксонов ЦНС, миоцитов сердечной мышцы и некоторых клеток эпителия, включая синовию, т.е. именно тех тканей, которые наиболее часто поражаются при болезни Лайма. Моноклональные антитела к одному из жгутиковых эпитопов (Н9724) перекрестно реагируют с аксонами нервных клеток человека. Антиаксональная направленность антифлагеллярных антител создает условия для реализации феномена молекулярной мимикрии, играющего роль в патогенезе неврологических проявлений болезни. Предполагается, что антитела, продуцируемые к белкам теплового шока боррелии, перекрестно реагируют с человеческими аналогами, что может вести к аутоиммунному воспалению, в частности, в суставе. Большой интерес вызвало открытие различных патогенетических потенциалов и органотропизма различных серотипов боррелии. Высказывается гипотеза о том, что доминантное распознавание Т-клетками артритогенного эпитопа OspA может быть одним из механизмов, вовлеченных в патогенез артрита. Авторы этой гипотезы показали, что Т-лимфоциты больных с резистентным хроническим лайм-артритом реагировали преимущественно с OspA. Более того, обнаружен общий для всех пациентов распознаваемый эпитоп - область между аминокислотами от 84 до 113, который, как полагают, является артритогенным эпитопом. Можно предполагать общность эпитопа OspA с еще не расшифрованным аутоантигеном, содержащимся в синовии. Обнаружение определенного оганотропизма у разных штаммов возбудителя направило ученых на поиски молекулярного базиса этого феномена в надежде на то, что это может привести к пониманию механизмов патогенеза патологических процессов, инициируемых микробами.

Большое значение имело воспроизведение разнообразных моделей боррелиоза у животных - от бессимптомной инфекции с интенсивным иммунным ответом до различных изолированных органных (артрит, кардит) и системных форм.

Определение антител к белкам боррелий широко применяется в серодиагностике болезни Лайма. Иммунный ответ к некоторым белкам является протективным, поэтому среди них идет активный поиск кандидатов для вакцины. Уже созданы рекомбинантные протеины, ставшие первым вариантом вакцины против болезни Лайма. Некоторые вакцины уже используются в ветеринарии, а также прошли первые испытания на добровольцах.

В процессе изучения выявилось существенное фенотипическое (антигенное) и генотипическое разнообразие возбудителей болезни Лайма. Применение современных молекулярно-биологических методов позволило в настоящее время четко различить 10 геновидов, которые объединены в комплекс под названием Borrelia burgdorferi sensu lato. Основными возбудителями болезни Лайма, широко распространенными и патогенными для человека, являются первые три вида, роль остальных точно не установлена. Современные данные по таксономии бактерий рода Borrelia дали основание для эпидемиологической классификации боррелиозных заболеваний человека. Среди них выделены иксодовые клещевые боррелиозы, к которым, помимо собственно болезни Лайма, вызываемой В. burgdorferi sensu stricto (s.s.), относят и ряд других этиологически самостоятельных заболеваний.

Большой интерес вызывает географическая карта распределения генотипов. Практически единственным в США является генотип В.burgdorferi s.s., который значительно реже встречается в Европе и пока не обнаружен в Азии. B.garinii и B.afzelii - наиболее распространенные варианты в Евразии, но они никогда не встречаются в США. Распространение непатогенной В.japonica ограничено исключительно Японией. При этом в одном клеще уже обнаружены боррелии, принадлежащие к различным генотипам, например B.garinii и B.afzelii. Оказалось, что это совсем нередкая клиническая ситуация. Так, у 8 из 18 пациентов с нейроборрелиозом в биологических жидкостях обнаружены два геновида боррелий, что позволило авторам говорить о плюриинфекции.

Важность определения спектра циркулирующих генотипов объясняется в первую очередь тем, что обнаружены значительные различия в иммунологических свойствах региональных популяций. На экспериментальных животных продемонстрировано, что антитела к штамму B.burgdorferi из одной географической зоны не предотвращали развития инфекции при инокуляции боррелий, изолированных в другой географической зоне. По-видимому, известный клинический полиморфизм болезни, послужившей в свое время основанием назвать ее «великим имитатором», отчасти может быть обусловлен тем, что определенный геновид возбудителя вызывает определенный клинический симптомокомплекс. Было показано, что хронический боррелиоз кожи ассоциируется преимущественно с B.afzelii; B.burgdorferi s.s. обладает более выраженным артритогенным потенциалом, a B.garinii свойственна выраженная тропность к нервной ткани, что чаще ассоциируется с нейроборрелиозом. Обширные данные литературы позволяют говорить о том, что генотипические и антигенные различия возбудителей определяют особенности патогенеза и клиники заболеваний, которые вызываются разными геновидами. Важный практический вывод из этого состоит в том, что для серодиагностики болезни Лайма в США можно использовать только один типовой штамм (геновид), а в Европе - три патогенных геновида. В таблице приведены собственные результаты тестирования сывороток пациентов с лаймовским боррелиозом в Институте ревматологии РАМН, демонстрирующие различное реагирование с тремя генотипами боррелии, циркулирующими в разных регионах земного шара. Эти данные подтверждают, что для России нужны тест-системы на основе отечественных штаммов и их стандартизация, а также собственные критерии серопозитивности.

Частота (%) реагирования в иммуиоблоте IgG-антител с диагностически значимыми аитигеиами боррелии разных геиотипов в сыворотках 86 пациентов с боррелиозом Лайма

Число (%) сывороток, реагирующих с белками

белки (kDA)

В.burgdorferi (В31)

B.afzelii (IP-3)

B.garinii (IP-90)

18

9(10,5)

14(163)

14(16,3)

23

7(8,1)

8 (9,3)

15(17,4)

28

11 (12,8)

25 (29,1)

9(10,5)

30

11 (12,8)

8 (9,3)

14(16,3)

37

8 (8,1)*

7(8,1)*

23 (26,7)*

39

18(20,9)**

42 (48,8)**

27 (31,4)**

41

43 (50,0)

41 (47,7)

35 (40,7)

45

33 (39,3)

19(22,1)

20 (23,3)

58

34 (39,5)

37 (43,0)

26 (30,2)

66

13(15,1)

21 (24,4)

14(16,3)

93

20 (23,3)

23 (26,7)

25 (29,1)

* P1,2-3= 0,002

** P1-2 = 0,002 Р2-3 = 0,03

Доказана различная чувствительность к антибиотикам разных штаммов боррелий, что ставит вопрос о разработке индивидуальных схем терапии для конкретных регионов. Еще более важным предстает вопрос о вакцине. По-видимому, в России нужна вакцина, приготовленная на основе тех штаммов, которые в ней циркулируют. В связи с этим для России ключевое значение имеет вопрос о том, какие именно геновиды B.burgdorferi в ней распространены. Исследование более чем 300 изолятов (из клещей) с территории России показало доминирующее распространение B.afzelii и B.garinii, при этом B.burgdorferi s.s. не обнаружена совсем.

За 20 лет ученые прошли путь от описания отдельных проявлений болезни до вакцинации против иксодовых клещевых боррелиозов. Частная ревматологическая проблема (лайм-артрит) трансформировалась в мультидисциплинарную проблему, имеющую большое социальное значение для стран Северного полушария. При этом ревматологические проявления и экспериментальный лайм-артрит остаются в центре внимания исследователей, так как являются уникальной моделью изучения патологических реакций, инициируемых инфекционным агентом.