Антибиотики в ревматологии: настоящее и будущее

Канд. мед. наук Б.С.Белов
(Институт ревматологии РАМН)

Лечение ревматоидного артрита в Израиле Бесплатная заочная консультация врача-ревматолога

В современной ревматологии проблема инфекционной патологии стоит достаточно остро. Это обусловлено в первую очередь участием различных инфекционных агентов в развитии ревматических заболеваний, при которых микроорганизмы играют триггерную роль, запуская иммунопатологические механизмы воспаления. Не менее сложную задачу представляет собой борьба с сопутствующей инфекцией, нередко осложняющей течение многих ревматических заболеваний из-за нарушения иммунного статуса, обусловленного как основным заболеванием, так и применением иммуносупрессивных препаратов.

Несмотря на обширный арсенал антимикробных средств, разработанных и внедренных в клиническую практику в течение последних 50 лет, вопросы рациональной терапии инфекционной патологии при ревматических заболеваниях по-прежнему требуют к себе самого пристального внимания как в научном, так и в практическом плане. Выявление новых возбудителей, нарастающая роль условно-патогенной микрофлоры, увеличение числа резистентных микроорганизмов, неполноценность иммунного ответа, вопросы переносимости и взаимодействия с противоревматическими препаратами - это далеко не полный перечень проблем, стимулирующих поиск и разработку новых схем и методов антибактериальной терапии в ревматологии.

В настоящее время накоплено большое количество данных, свидетельствующих о важнейшей роли β-гемолитического стрептококка группы А в возникновении и развитии острой ревматической лихорадки.

В исследованиях последних лет показана тесная ассоциация заболевания с высоковирулентными («ревматогенными») А-стрептококковыми штаммами, компоненты которых обусловливают иммунизирующий эффект и развитие иммуноопосредованного патологического процесса. Высокая чувствительность данного возбудителя к природным и полусинтетическим пенициллинам позволяла успешно проводить антибактериальную терапию А-стрептококковых носоглоточных инфекций в течение нескольких десятилетий и таким образом осуществлять один из важнейших принципов первичной и вторичной профилактики острой ревматической лихорадки. Однако, несмотря на то что β-гемолитический А-стрептококк по-прежнему сохраняет полную чувствительность к пенициллиновым антибиотикам, в последние годы появились определенные проблемы в терапии фарингитов и тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом. Частота неудач применения пенициллина при данных формах инфекций достигает 38%. В качестве одной из наиболее вероятных причин этого явления рассматривается гидролиз пенициллина специфическими ферментами - (β-лактамазами, которые продуцируются микроорганизмами - копатогенами (S. aureus, Н. influenzae, В. catarrhalis), присутствующими в глубоких тканях миндалин при хроническом тонзиллите.

В связи с изложенным препараты пенициллинового ряда сохраняют свою роль в качестве терапии выбора только при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита. Вопрос о назначении конкретного антибиотика и пути его введения должен быть решен лечащим врачом в зависимости от клинической ситуации и исполнительности больного. Так, в случае развития острой ревматической лихорадки, несомненно, показано назначение бензилпенициллина (пенициллин G) в суточной дозе 2-4 млн ЕД у подростков и взрослых и 750 000-1 000 000 ЕД у детей в течение 10 дней с последующим переходом на применение дюрантной формы препарата (бензатин-бензилпенициллин). При острой А- стрептококковой носоглоточной инфекции у лиц молодого возраста, имеющих факторы риска развития острой ревматической лихорадки (отягощенная наследственность, неблагоприятные социально-бытовые условия и т.д.), также целесообразно применение бензилпенициллина по вышеуказанной схеме с последующей однократной инъекцией бензатин-бензилпенициллина. Во всех остальных случаях возможен 10-дневный курс лечения оральными пенициллинами. В настоящее время оптимальным препаратом из этой группы представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95,40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно). Рекомендуемая схема применения амоксициллина - 1,5 г (для взрослых и детей старше 12 лет) и 750 мг (для детей от 5 до 12 лет) в сутки в 3 приема в течение 10 сут.

Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А-стрептококковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. При непереносимости бета-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью преимуществами этих препаратов являются способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошая переносимость. Применение эритромицина - первого представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто по сравнению с другими макролидами вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно- кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Антибиотики-линкозамины (линкомицин, клиндамицин) назначают при А-стрептококковых тонзиллитах и фарингитах только при непереносимости как бета-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данных нозологических формах не рекомендуется во избежание утраты их роли как средств выбора для лечения инфекционной патологии костно-суставной системы. Известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в полости рта, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, особенно у больных ревматическими пороками сердца, линкозамины рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.

При наличии хронического рецидивирующего А-стрептококкового тонзиллита, фарингита высока вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибиторзащищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим), а при непереносимости бета-лактамных антибиотиков - линкозаминами. Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острых стрептококковых тонзиллитов и фарингитов (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина) (см. таблицу). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию А-стрептококка из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется.

Лечение А-стрептококковой инфекции глотки

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, котримоксазола и хлорамфеникола при А-стрептококковой инфекции глотки в настоящее время не оправдано по причине высокой частоты резистентности и, следовательно, низких показателей эффективности терапии.

Обсуждая проблемы применения антибиотиков в терапии и профилактике острой ревматической лихорадки, нельзя обойти стороной пенициллин пролонгированного действия (бензатин-бензилпенициллин). Применение этого препарата в различных формах, особенно бициллина-5, сыграло огромную роль в профилактике повторных ревматических атак, снизив их число в 4-47 раз. Отмечая большое медицинское и социальное значение бициллинопрофилактики, ряд авторов указывали на недостаточную ее эффективность у 13-37% больных. В качестве возможных причин неэффективности назывались персистирование L-форм стрептококка, аллергогенность препарата (обусловленная, по всей видимости, входящей в его состав новокаиновой солью бензилпенициллина), влекущая за собой его отмену, низкие концентрации антибиотика в сыворотке крови пациентов в отдаленные сроки после внутримышечного введения общепринятых профилактических доз и др. Учитывая изложенное выше и принимая во внимание появление на российском рынке зарубежных бензатин-бензилпенициллинов, представляло несомненный интерес исследование эффективности и переносимости указанных препаратов с целью определения их пригодности для профилактики рецидивов ревматизма.

В настоящее время в Институте ревматологии РАМН накоплен опыт применения нового бензатин-пенициллина (препарат экстенциллин). Препарат назначали в дозе 2,4 млн ЕД внутримышечно 1 раз в 3 нед с целью профилактики А-стрептококкового тонзиллофарингита и последующего возникновения повторных атак ревматической лихорадки у больных с достоверным ревматическим анамнезом. Результаты 3-летнего наблюдения свидетельствуют о высокой и продолжительной активности экстенциллина в отношении А-стрептококковой инфекции и хорошей переносимости, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата для эффективной вторичной профилактики острой ревматической лихорадки.

Наряду с этим сравнительное изучение фармакокинетики различных лекарственных форм бензатин-пенициллина показало, что после введения экстенциллина в дозе 2,4 млн ЕД концентрация бензилпенициллина, достаточная для ингибирования β-гемолитического А-стрептококка (>25 нг/мл), сохранялась в течение 3-недельного срока в 83,3% случаев. При инъекции экстенциллина в дозе 1,2 млн ЕД или бициллина-5 в дозе 1,5 млн ЕД указанная концентрация бензилпенициллина определялась на 21-й день в 30 и 0% случаев соответственно. Таким образом, лекарственные препараты бензатин-пенициллина (экстенциллин в дозе 1,2 млн ЕД и бициллин-5 в дозе 1,5 мл ЕД) не обеспечивают достаточной бактерицидной концентрации бензилпенициллина на протяжении рекомендуемого 4-недельного интервала введения.

Другую, не менее важную проблему представляют собой реактивные артриты, особенно урогенные (включая болезнь Рейтера), имеющие тесную взаимосвязь с возникновением или обострением инфекционного урогенитального очага. При этом наиболее значимым этиологическим агентом признается микроорганизм Chlamydia trachomatis.

В многочисленных исследованиях обоснована целесообразность раннего назначения антибиотиков при урогенитальной хламидийной инфекции, что позволяет предупредить развитие реактивных артритов, а в случае его возникновения - контролировать патологический процесс. Хотя мнения о влиянии антибиотиков на суставной синдром противоречивы, тем не менее при устранении урогенитальной инфекции реже возникают рецидивы и хронизация болезни.

В таблице ниже представлены антибиотики, обладающие наиболее высокой противохламидийной активностью и применяемые в комплексном лечении реактивных артритов. Обычно лечение начинают одним из антибиотиков группы макролидов или тетрациклинов, а фторхинолоновые производные используют в качестве препаратов второго ряда. Одновременно назначают противогрибковые средства (нистатин или леворин в дозе 2 млн ЕД в сутки в 4 приема) и поливитамины. Курс лечения должен составлять не менее 4 нед с последующим ежемесячным (как минимум трехкратным) бактериологическим контролем. При наличии сопутствующей патогенной или условно-патогенной микрофлоры мочеполового тракта возможно одновременное или последовательное назначение двух или даже трех антибиотиков. Использование β-лактамных препаратов (пенициллины, цефалоспорины) не рекомендуется ввиду возможности образования под их действием L-подобных форм хламидий, резистентных практически ко всем известным антимикробным средствам. Необходимо подчеркнуть, что 7-10-дневные курсы антибиотикотерапии, применяемые для лечения неосложненного урогенитального хламидиоза, совершенно неэффективны при развитии хламидиозного реактивного артрита.

Антибактериальная терапия урогенитального хламидиоза при реактивном артрите

В плане перспектив исследований в области антибактериальной терапии урогенитального хламидиоза при реактивных артритов представляет несомненный интерес применение прерывистых курсов антибиотиков, а также сравнительные рандомизированные исследования фторхинолонов нового поколения (грепафлоксацин, клинафлоксацин, гатифлокацин и др.).

В последние годы все больший интерес медицинских специалистов, в том числе ревматологов, привлекает болезнь Лайма, которой посвящена отдельная лекция. Показано, что ранняя (т.е. назначенная по поводу клещевой мигрирующей эритемы) антибактериальная терапия снижает риск развития вторичной эритемы, поражения суставов и сосудов и, таким образом, является важным фактором дальнейшего благоприятного течения болезни Лайма. Выявлена высокая степень корреляции между лечением, начатым в первый месяц болезни, и выздоровлением. Таким образом, при болезни Лайма прогноз четко коррелирует не только с оптимальной антибактериальной терапией, но и с ранними сроками ее начала. Применительно к ревматологии это означает, что своевременная адекватная терапия локальной кожной инфекции по сути является первичной профилактикой развития артрита и других системных проявлений болезни Лайма.

В таблице ниже представлены наиболее распространенные в США схемы начальной антибактериальной терапии болезни Лайма в зависимости от стадии процесса. При неэффективности данного лечения показано (обычно не ранее чем через 3 мес) парентеральное введение пенициллина (20 млн ЕД в сутки с 4-6-часовыми интервалами) в течение 10- 14 сут или цефтриаксона (2 г в сутки внутривенно однократно) в течение 14 сут. При развитии диссеминации боррелий и поздних проявлениях болезни Лайма целесообразно парентеральное введение пенициллина или цефалоспоринов третьей генерации в течение 14-30 сут.

Антибактериальная терапия болезни Лайма

Представляет особый интерес выполненное в России сравнительное рандомизированное проспективное испытание 11 схем лечения у большой группы пациентов с клещевой мигрирующей эритемой. Достоверно лучшие результаты получены при применении доксициклина (0,2 г в сутки per os в течение 14 сут) по сравнению с пенициллином (2 млн ЕД в сутки внутримышечно в течение 10-14 сут) и тетрациклином (1,2 г в сутки в течение 14 дней). Применение цефуроксима в дозе 1 г в сутки в течение 10 сут дало результаты, аналогичные таковым при лечении доксициклином. Оптимальный результат лечения отмечен при назначении антибиотиков в первые 5 дней болезни, при этом длительность курса антибактериальной терапии составляла не менее 14 дней.

В рамках настоящей лекции хотелось бы акцентировать внимание на уже упоминавшихся новых синтетических антимикробных средствах - фторхинолонах, которые в последнее время получили широкое распространение. В Институте ревматологии РАМН накоплен опыт применения трех представителей данного класса препаратов - ципрофлоксацина, пефлоксацина и ломефлоксацина - при лечении инфекций различной локализации (дыхательные пути, урогенитальный тракт, кожа и мягкие ткани) у ревматологических больных. В целом клиническое и бактериологическое излечение от инфекции достигнуто в 78,3% случаев. Побочные явления, частота которых составила 27,4%, были типичными для всех представителей фторхинолонового ряда и включали 3 основных симптомокомплекса: 1) со стороны центральной нервной системы - головокружение, рассеянность внимания, головная боль; 2) со стороны желудочно-кишечного тракта - сухость и «металлический» привкус во рту, чувство дискомфорта в эпигастрии, тошнота; 3) явления фотосенсибилизации и кожная сыпь с зудом. Вследствие выраженности побочных эффектов препараты были отменены у 3,8% больных. Во всех случаях побочные действия расценены как имеющие определенную связь с приемом того или иного фторхинолона. При этом прослежена достоверная зависимость частоты побочных реакций от суточной дозы ломефлоксацина.

В результате проведенного исследования нами были сделаны следующие выводы.

1. Подтверждена эффективность фторхинолонов в терапии урогенитального хламидиоза, что представляется особенно важным для комплексной терапии реактивных артритов и профилактики его развития у лиц, страдающих воспалительными заболеваниями мочеполовой системы.
2. Заслуживает внимания возможность адекватного лечения инфекций бронхолегочной системы (особенно пневмоний) при пероральном применении фторхинолонов. Данное обстоятельство не только создает несомненные удобства для больного, но и приобретает существенное значение при необходимости проведения антибактериальной терапии у пациентов, длительно страдающих ревматоидным артритом, сопровождающимся выраженной амиотрофией, в условиях которой внутримышечное введение антибиотиков в требуемых дозах далеко не всегда приводит к созданию терапевтической концентрации в крови и тканях организма.
3. Высказанное ранее предположение о существовании взаимосвязи между отрицательными реакциями со стороны ЦНС и совместным введением фторхинолонов и НПВП на нашем материале подтверждения не получило. Напротив, отсутствие каких-либо клинически манифестных отрицательных взаимодействий с ГКС и НПВП нами трактуется как одна из положительных характеристик фторхинолонов.

Вместе с тем следует предостеречь от широкомасштабного и бесконтрольного применения фторхинолонов. В частности, присущая этим препаратам потенциальная возможность развития реакций фоточувствительности и стимуляции ЦНС накладывает ограничения на их применение при лечении инфекционной патологии у больных СКВ. Доказанная резистентность большинства штаммов стрептококков к данным препаратам делает нецелесообразным их назначение при острой ревматической лихорадки. Учитывая экспериментальные данные, свидетельствующие об альтеративном воздействии фторхинолонов на суставной хрящ неполовозрелых животных, эти препараты не рекомендуются для применения в детской ревматологии, а также при лечении беременных и кормящих грудью женщин.

Как видно из вышеизложенного, на современном этапе развития ревматологии рациональная антимикробная терапия занимает одно из важных мест в комплексном лечении ревматических заболеваний и профилактике их развития. Однако для ревматологов интерес к антибактериальным препаратам отнюдь не ограничивается их непосредственным противомикробным действием. Не меньшего внимания также заслуживают противовоспалительные эффекты, которыми, как выяснилось в ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований, обладает ряд антимикробных и антипаразитарных средств. В качестве примера можно напомнить о хлорохине (делагиле) и гидроксихлорохине (плаквениле), которые впервые были применены в медицине как противомалярийные средства, а позже был отмечен их лечебный эффект при СКВ и ревматоидном артрите, после чего началось активное внедрение данных средств в ревматологию.

Другой пример - тетрациклины. Показано, что препараты данной группы обладают способностью инактивировать металлопротеи назы в синовиальной ткани, подавлять активность фосфолипазы А2? снижать окислительную активацию латентной коллагеназы, ингибировать функциональную активность нейтрофилов (хемотаксис, фагоцитарная активность, образование реактивных форм кислорода). Следовательно, имеется ряд достаточно веских экспериментальных доказательств, свидетельствующих о целесообразности применения тетрациклинов при хроническом воспалении.

Эффективность тетрациклиновых препаратов при ревматоидном артрите была изучена в серии клинических исследований. Наиболее демонстративными являются данные двух крупных, выполненных в двойном слепом режиме испытаний полусинтетического тетрациклинового антибиотика миноциклина у 299 больных ревматоидным артритом. Показано, что назначение миноциклина по 100 мг внутрь дважды в день на срок от 24 до 48 нед приводило к статистически значимому улучшению ряда клинических и лабораторных параметров активности болезни (индекс Ричи, число воспаленных суставов, уровень гемоглобина, СОЭ, С-реактивный белок, IgM-ревматоидный фактор) по сравнению с группой больных, получавших индифферентные вещества. Данные результаты заслуживают серьезного внимания и свидетельствуют о явной перспективности работ в этом направлении.

С другой стороны, доказанный факт ингибирования матриксных металлопротеиназ и выраженное нарастание проникновения тетрациклиновых производных (в частности, доксициклина) в хрящевую ткань, субхондральный костный слой и синовиальную оболочку в присутствии флурбипрофена позволяют сделать вывод о целесообразности проведения клинических испытаний доксициклина при остеоартрозе с предполагаемыми сроками лечения от 12 до 18 мес.

Не меньший интерес с позиции ревматологии представляют и антибиотики-макролиды, которые в нашей стране довольно долго были представлены только эритромицином и олеандомицином, а сейчас являются одним из наиболее интенсивно развивающихся классов антибактериальных средств. В течение последнего десятилетия арсенал макролидов пополнился новыми препаратами, а области их клинического применения заметно расширились. Одним из побудительных моментов для научных исследований в области неантибактериального потенциала макролидов явилась высокая эффективность этих антибиотиков (в частности, рокситромицина, кларитромицина и азитромицина) при диффузном панбронхиолите - заболевании, широко распространенном в Японии и характеризующемся хроническим воспалительным и прогрессирующим деструктивным процессом в бронхиолах, ведущим к нарастанию дыхательной недостаточности. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических работ показывают, что макролиды обладают противовоспалительной активностью. Это выражается в ингибировании продукции нейтрофильных протеиназ и экспрессии клеточных молекул адгезии на нейтрофилах, подавлении синтеза провоспалительных цитокинов, угнетении активации энергетического метаболизма в фагоцитирующих клетках (так называемого окислительного взрыва) и, следовательно, уменьшении образования кислородных свободных радикалов при сохранении бактерицидной активности нейтрофилов, а также росте эндогенной продукции глюкокортикостероидов. Следовательно, имеются теоретические предпосылки для клинических испытаний макролидов в терапии хронических воспалительных процессов различной локализации, в том числе и в ревматологии. Хорошая переносимость и низкая токсичность этих препаратов позволяют применять их в течение достаточно длительного времени (до 12 мес и более).

Таким образом, антибиотики, история клинического применения которых насчитывает более полувека, по-прежнему остаются одним из наиболее интересных и перспективных классов лекарственных средств. Работы последних лет выявили ранее неизвестные стороны действия антибиотиков, открывающие новые возможности для их практического использования. Дальнейшее их применение, несомненно, позволит изжить представление об антибиотиках как о препаратах с относительно узкой сферой действия и расширить диапазон показаний для их назначения как в ревматологии, так и в других областях клинической медицины.